- [별표1] 무균의약품 제조1. 원칙 : 품질보증체계가 특히 중요,무균성/ 기타 품질 측면은 최종 공정/완제품 시험에만 의존 X2. 일반사항- 무균의약품의 제조 : 작업원, 설비, 원자재, 각각의 출입 시 에어락을 통해 이동하는 청정구역에서 수행청정구역 4등급으로 구분 가능 (A,B,C,D)- 청정구역은 적절한 청정도 기준에 맞게 유지- 원자제의 준비, 의약품의 조제와 충전 작업 : 청정구역 내 분리된 구역에서 수행- 제조작업 – 의약품을 최종 멸균하는 경우└ 의약품을 공전 단계 전부 / 일부 단계를 무균적으로 수행하는 경우- 청정구역 – 무균의약품이 요구하는 환경적 특성에 따라 분류└ 청정구역이 “작업 시” 상태를 만족시키려면 “비작업 시”에 명시된 공기청정도 수준에 맞게 설계(작업 시 = 명시된 수의 작업원이 작업하면서 설비 가동, 비작업 시 = 작업원 없이 설비 가동)(작업/비작업 시 = 각 청정작업실별/청정작업실의 그룹별로 정함)- 무균의약품 제조의 4등급① A등급 : 고위험 작업 지역 – 위험 물질 충전지역, 스토퍼바울, 앰플&바이알 개봉, 무균연결조작– 층류 작업대를 통해 조건을 확보함└ 층류 시스템 : 개방 청정작업실 내의 작업위치에서 범위 내 균질한 풍속 제공└ 폐쇄형 아이솔레이터 & 글로브 박스 : 지속 단일방향 공기의 흐름 사용 가능② B등급 : 무균 조제와 충전작업 실시, A등급 지역의 주변 환경③ C등급 : 무균의약품 제조에 있어서 중요도가 낮은 작업 – 위험 용액 조제, 제품 충전, 여과할 용액 조제④ D등급 : “ – 후속 충전 작업을 위한 용액 조제, 원자재 준비, 세척 후 원자재 취급3. 청정작업실 및 청정공기장치 분류 - [부유입자 최대허용 농도 표]- 분류 : 작업 공정 환경 모니터링과 분명하게 구분되어야 함- 최대 미립자 크기의 등급 한계기준과 수집한 자료의 평가 방법에 따라 최소 검체 채취 위치 수와 검체량 결정- 등급 분류 시 : 검체 튜빙의 길이가 짧은 휴대용 미립자 계수 장치 사용(긴 튜빙은 입자의 침전률↑, 단일방수 있어야 함 + 일자 + 서명– 문서에 전자서명 하는 경우 : 인증받아야 하고 보안성 있어야 함- 설비 세척 및 사용 기록 – 기재 사항 : 제조단위의 날짜, 시간, 제품명, 제조번호, 세척∙유지관리한 작업원– 전용 설비 : 제조단위가 추적 가능한 순서에 따른다면 설비 관련 기록은 필요X- 원료약품, 중간체, 원료의약품용 표시, 포장자재를 관리한 기록 사항 (P.49)- 표준 제조지시서(표준 제조 및 관리기록서)– 제조단위 간 균일성을 확보하기 위해 작성– 한 명이 작성하고 일자 기재, 서명 → 다음 품질부서 소속 직원이 독립적으로 확인, 일자 기재, 서명함– 표준 제조 지시서에 포함되어야 하는 사항 (P.49)- 제조기록서(제조 및 관리기록서) – 각 제조단위의 생산과 관리에 관련된 전체 정보가 포함되어야 한다.– 발행하기 전) 정확한 개정본이며 해당 표준 제조지시서를 판독 가능하게 정확히 복사한 것이지 확인- 시험실 관리 기록서 – 검사와 시험을 포함하여 설정된 모둔 규격과 기준의 준수여부를 확인하기 위해⇒ 수행한 모든 시험에서 얻어진 전체 자료를 포함해야 한다. (P.51)- 제조기록서 검토 (P.52)7. 물품관리- 일반 관리 (P.52)- 입고 및 격리 (P.53) – 물품이 입고되면 인수하기전에 물품의 각 용기/용기군별로 표시사항의 정확성, 용기파손,봉합의 파손, 훼손/오염여부를 육안으로 검사해야 함– 벌크원료를 비전용 탱크로 납품받는 경우) 탱크에 의한 교차오염 없음을 보증해야 함└ 보증하는 방법 : 세척증명서, 미량 잔류 불순물 시험, 공급업체 평가- 입고 물품의 검체채취 및 시험 – 제조단위를 확인하기 위해 최소한 한가지 이상의 시험 실시해야 함– 공급업체의 시험성적서로 대체 가능– 공급업체가 지속적으로 규격에 맞는 물품을 공급할 수 있는지 평가해야 함– 자체 시험을 축소하기 전) 최소 3개 이상의 제조단위에 모든 항목의 시험실시해야 함– 채취된 검체는 물품의 해당 제조단위를 대표해야 함- 보관 – 파이버 드럼, 봉투, 박스에 담긴 물품은 바격에 적합한지 보증하기 위해 생산 중에 수행되는 확인- 교정 : 특정 장치/기기를 적절한 측정 범위에 걸쳐 참조/추적 가능한 표준과 비교하여 이와 같은 특정장치와 기기가 규정된 범위 내에 있는 결과값을 나타낸다는 것을 증명하는 것- 규격 : 시험, 시험절차, 기재된 시험에 대한 수치로 표현된 한도와 범위가 있는 적절한 허용 기준- 모액 : 결정화/분리 공정 이후 남아 있는 잔류 액체, 추후 공정에 사용될 수 있음(미반응 물질, 중간체, 원료의약품, 불순물 포함)- 바이오버든 : 원료약품, 원료의약품 출발물질, 중간체/원료의약품 내의 미생물 존재 수준과 유형(규정 수준을 초과하지 않는 한/특정 미생물 검출되지 않는 한 오염X)- 불순물 프로파일 : 원료의약품에 존재하는 확인∙미확인 불순물에 대한 기술- 용매 : 중간체/원료의약품 제조에서 용액/현탁액을 조제하기 이한 수단으로 사용되는 무기/유기 액체- 원료약품 : 중간체/원료의약품 생산에 사용하는 출발물질, (시약과 용매를 지칭하는 일반적인 용어)- 원료의약품 : 의약품 제조에 사용되는 모든 성분/혼합성분으로 의약품 제조에 사용되면 활성성분이 됨- 활성 성분 : 약리 활성/질병의 진단, 치료, 경감, 처치, 예방에 직접적인 영향을 제공하거나 인체의 구조와 기능에 영향을 주기 위한 목적으로 사용되는 것.- 재가공 : 기준/규격에 부합하지 않는 것을 포함하여 중간체/원료의약품을 다시 공정에 투입하거나 수립된 제조공정의 일부를 반복하는 것 (IPC 시험에서 그 단계가 불완전하다고 해당 단계를 계속하는 것은 재가공X)- 재시험일자 : 물품이 계속해서 사용에 적합함을 보증하기 위하여 재검사해야 하는 일자- 재작업 : 적합한 품질의 중간체/원료의약품을 얻기 위해 기준/규격에 부합하지 않는 중간체/원료의약품을 수립된 제조 공정과는 다른 하나 이상의 공정 단계에 투입하는 것- 밸리데이션 : 구체적인 공정, 방법, 시스템이 사전에 정해진 허용기준에 부합하는 결과를 지속적으로 나타내는 것을 고도로 보증하는 문서화된 프로그램- 적격템 사용 가능)7. 시설 설비 및 장비- 작업원 보호를 위해- 생물안전작업대(BSC), 아이솔레이터, 탱크∙이송배관, 물리적 벽에 의한 위험지역의 분리, 하수처리장치, 에어락, 차압- 일반요구 사항 – 생물안전 위험 제3,4군의 미생물 취급시설은 원칙적으로 전용의 건물이어야 함– 생물안전 위험 제2군 미생물 중에서 폴리오바이러스, BCG균주와 포자를 형성하는 균을취급하는 시설도 각각 전용의 시설 장비를 사용해야 함– 미생물 취급 시설이 다중목적 건물에 있는 경우 ) 별도의 분리된 사람 원자재 출입구,전용의 생물학적 폐기물 처리시스템, 전용의 공기조화시스템이 설치되어 있어야 함– 교대생산(campaign-based) 개념을 적용하여 다른 생물안전 관리대상 미생물을 취급하는 것 :전환절차가 밸리데이션된 후에 허용 가능- 생물안전작업대(BSC) : 살아있는 생물안전 관리대상 미생물/감염된 배양물이 취급, 조작되는 생산 및 품질관리 지역 내에서는 BSC나 이와 동등한 장비를 갖추고 사용– 건물의 배기시스템을 통해 BSC로부터 배출된 공기를 버릴 경우)공기조화시스템은 반드시 BSC/BSC가 설치된 작업실의 공기균형이 방해받지 않도록 설계되어야 함– 이송은 가능한 한 폐쇄식 시스템으로 수행– BSC의 분류 : Class 1, Class 2(type A1,A2,B1,B2), Class 3└ BSC의 선택 기준 : 취급 미생물과 감염성 물질에 따라 유형과 등급 선택① Class 1 – 작업자 및 환경의 보호를 위해 사용, 취급 물질의 오염을 예방X– 실내 공기는 0.36m/s의 최소 유속에서 개방된 전면으로 유입 → 배기덕트를 통해 작업대로부터 배기 → 배기된 공기는 HEPA 필터를 통해 작업실로 배출 → 건물 배기장치/하드덕트를 통해 외부로 배출– A등급인 무균조작 구역에서 사용X (공기가 여과없이 작업 구역에 유입되기 때문)② Class 2 – 작업자 보호 + 작업 물품이 실내 공기로부터 오염되는 것을 방지– 배기시스템의 유형과 BSC 내 재순환하는 배출공기의 비율에 따 첨가제, 중간제품, 완제의약품과 관련 있음– 내용 고형제 CQA : 제품 순도, 함량 약물 방출, 안정성에 영향을 주는 것– 흡입 제품 : 공기역학적 특징– 주사제 : 무균성– 경피 패치 제품 : 접착력– 원료의약품, 원료, 중간제품의 CQA에는 완제의약품 CQA에 영향을 주는 특징 이 추가로 포함될 수 있다.– QTPP/선행지식을 통해 완제의약품의 잠재 CQA를 파악 → 제품과 공정 개발의 방향 정함– 품질 리스크 관리 방법으로 잠재 CQA의 중요도를 정하고 평가 대상을 선정- 리스크 평가 도구를 활용 → 선행 지식과 초기 실험 데이터에 근거해 제품 품질에 영향을 줄 가능성이 있는 파라미터를 파악하고 순위를 정함- 디자인 스페이스 : 핵심품질요소(CQA)와 공정투입요소(물품 특성 요소&공정 파라미터) 사이의 관계를 나타냄– 디자인 스페이스는 보다 복잡한 수학적 관계나 물품 특성 요소와 공정 파라미터의 범위로 나타낼 수 있다– 시간 의존적 함수, 다변량모델의 구성 요소 같은 변수들의 조합으로 디자인 스페이스 설명 가능– 여러 작업 스케일을 대상으로 하는 디자인 스페이스 : 스케일 조정 인자 포함 가능- 단위 작업의 디자인 스페이스– 하나 이상의 단위 작업에 대해 독립적인 디자인 스페이스를 설정하거나 여러 작업을 포괄하여 하나의 디자인 스페이스 설정 가능– 단위 작업별로 별도의 디자인 스페이스 정하는 것이 더 간단└ 전체 공정을 포괄하는 디자인 스페이스가 더 유연한 작업을 가능하게 함- 디자인 스페이스와 PAR(Proven Acceptable Range)– PAR의 조합 : 디자인 스페이스에 해당X– 단일 변량 실험에 근거한 PAR : 해당 공정과 관련한 유용한 지식 제공 가능- 디자인 스페이스와 EoF(Edge of Failure)– 부적합 모드를 증명/EoF를 결정하는 것 : 디자인 스페이스의 확립에 꼭 필요X- 관리 전략– 공정 이해는 투입 물품의 변동성을 덜 엄격하게 억제할 수 있는 새로운 패러다임을 가능하게 함– 실시간 출하 승인 시험은 최종 제품 시켜야 함
[2020-07-21, 2차, 2급]#1. 품질경영- 의약품 제조업자는 품질로 인해 안전성, 유효성의 문제가 없도록 의약품을 제조해야 한다.- 품질목표 달성은 의약품 제조업의 경영진의 책임이다.- 품질목표 달성을 위하여 의약품의 제조 및 품질관리에 관계된 의약품 제조업의 경영진과 작업원은 적절한 품질보증시스템을 마련해야 한다.- 품질보증시스템은 제조 및 품질관리, 품질관리, 품질평가, 품질위험관리 등을 포함하여 적절하게 시행해야 함#2. 미리 수립된 밸리데이션 계획서에 따라 밸리데이션을 실시하는 경우- 새로운 품목의 의약품 제조를 처음하는 경우- 의약품 품질에 영향을 미치는 기계∙설비를 설치하는 경우- 제조환경을 변경하는 경우- 의약품 품질에 영향을 미치는 제조공정을 변경하는 경우#3. 공정검사 / IPC / In Process Control- 작업 진행 중에 실시되는 항목과 일부 공정이 완료되어 다음 공정 전에 실시하여야 하는 항목, 또는 필요 시 생략하고 진행하는 항목 등으로 구분하여 절절히 관리해야 한다.- 공정검사의 기분은 완제의약품의 출하 적부 시험의 기준과 같거나 더 엄격하게 설정하는 것이 바람직하며, 필요한 경우 적당한 통계적 기법을 적용하여 정할 수 있다.- 공정검사를 수행하는 과정에서 해당 제품 또는 다른 제품의 품질에 부정적 영향이 없도록 주의한다.- 공정검사의 항목 선정과 검사시기, 빈도 및 검사자 등 조정은 각 제조소에서 제조하는 의약품의 특성, 밸리데이션 자료, 제품품질평가 등의 자료를 근거로 결정하도록 한다.#4. 교육 및 훈련- 작업원에 대한 교육∙훈련은 연간 계획을 수립하여 실시- 작업원이 맡은 업무를 효과적으로 수행할 수 있도록 제조∙품질관리와 그 밖에 필요한 사항에 대하여 실시- 방문자 또는 교육받지 않은 직원은 가급적 작업소 또는 품질관리구역에 들어가지 않아야 한다. 불가피한 경우 개인위생과 지정 보호 복장에 대해 미리 설명을 들어야 한다. 이들에 대해서는 철저히 감독해야 한다.- 교육 후에는 교육 결과를 평가하고, 필요하면 림제 (반고형 의약품을 용기에 충전)용기에 반고형상의 물질을 충정한 상태의 반제품주사제, 점안제, 약제, 에어로솔제 (약액을 용기에 충전)용기에 약액을 충전한 상태의 반제품카타플라스마제, 첩부제최종 제조공정(절단, 합지)을 종료한 1차포장 직전의 반제품#7. 제형과 검체 채취 시점#10. 10FU- 하나 또는 그 이상의 미생물을 미생물 생장 배지에 넣었을 때 눈에 보이는 하나의 집락이 형성된 것을 기술하는 미생물학적 용어- 집락 형성 단위 하나를 10FU로 표기한다.#11. 원료의약품 작업소의 시설 기준 공통사항- 원료의약품 작업소 중 여과∙분쇄∙정제 및 충전 작업을 하는 작업실은 제3조 각 호의 기준- 무균제제의 원료의약품 작업소의 시설은 제4조 각 호(같은 조 제1호 다목 및 라목은 제외)의 기준- 페니실린제제의 원료의약품 작업소, 성호르몬제제의 원료의약품 작업소, 세팔로스포린제제의 원료의약품 작업소 또는 세포독성 항암제제의 원료의약품 작업소의 시설은 제5조 제1항 각호의 기준. 이 경우 해당 작업소의 시설은 다른 작업소의 시설과 분리되어 있어야 한다.#12. 신규 설비나 시스템 도입 시 적격성평가 4단계의 진행 순서: DQ(설계) → IQ(설치) → OQ(운전) → PQ(성능)#13. 제조부서책임자의 업무- 일탈이 있는 경우에는 이를 조사하고 기록 여부- 제조지시서에 의해 작업을 지시하며 제조지시서에 따라 제조되는지를 점검∙확인 여부- 제품표준서, 제조관리기준서 및 제조위생관리기준서에 성명을 기재하고 서명하여 승인∙비치∙운영 여부#14, 15. 제조용수 시스템 디자인* 시스템의 디자인에서 검토해야 할 기본 사항- 제조되는 제품의 종류를 검토해야 함- 발열성물질이 문제가 되는 주사제 제품인 경우에는 주사용수(WFI)를 사용해야 할 것이다.- 주사용수는 제품 조제 뿐만 아니라, 원자재와 제조 설비의 최종 세척에도 사용된다.- USP에는 주사용수 제조 방법으로 증류와 RO여과가 적절한 방법으로 제시되어 있다.- 그러나 벌크 의약품 제조업체와 생명 공학 업체, 취급 및 충전은 주변 환경이 B등급인 A등급 환경에서 수행- 세척 후 원자재는 최소한 D등급 환경에서 취급- 멸군 여과 공정을 거치는 용액의 조제는 C등급 환경에서 수행- 제균 여과하지 않는 경우 물품 및 제품의 준비는 주변환경이 B등급인 A등급 하에서 수행- 동결 건조에서 이용되는 바와 같이, 마개로 완전히 막기 이전의 반밀전된 용기는 주변 환경이 B등급인 A등급환경에서 이송하거나, B등급 환경에서 밀폐(seal) 이송 트레이로 이송해야 한다.- 제품이 노출되고 이후에 여과를 거치지 않는 경우, 무균연고, 크림, 현탁액, 유제의 조제 및 충전은 주변 환경이 B등급인 A등급 환경에서 수행한다.#27. 배치충전시험* 배지충전 – 배지충전에 사용된 용기 개수 : 유효한 평가를 할 수 있는 정도로 충분해야 함(소규모 제조단위의 경우 : 최소한 제품 제조단위 규모와 동일한 용기 개수)– 제로(zero) 성장을 목표로 함∙ 충전량이 5000개 미만 : 오염 검출되면X∙ 충전량 5000~10000개 / 10000개 초과 : 1개 오염 확인 – 조사2개 오염 확인 – 조사 후 재밸리데이션 고려#28. 물품의 부적합 및 재사용* 부적합 = 설정된 규격에 부합하지 못한 중간체/원료의약품 → 식별되고 격리되어야 함– 재가공/재작업 가능 → 부적합 물품의 최종처리사항을 기록해야 함* 재가공 = 부적합품/중간체/원료의약품을 공정에 재투입하거나,수립된 제조공정의 일부인 결정화 단계/화학적/물리적 조작 단계를 반복 ⇒ 허용 가능함– 재가공이 대부분의 제조단위에 사용된다면 → 표준 제조 공정의 일부, 재가공X– 관리 시험에서 그 단계가 불완전하다고 나타난 이후, 해당 공정 단계 계속하는 것 = 정상적인 공정– 미반응물질을 공정으로 재투입하여 화학반응을 반복하는 것 = 재가공O* 재작업 – 부적합한 제조단위의 재작업을 결정하기전에 부적합의 이유를 조사해야 함– 재작업을 거진 제조단위 : 재작업한 제품이 정규 공정에 따라 생산된 제품의 품질과 동등함을보여주는 적절한 평가, 시험 및 정당한있는 상태- 청정구역 – 무균의약품이 요구하는 환경적 특성에 따라 분류└ 청정구역이 “작업 시” 상태를 만족시키려면 “비작업 시”에 명시된 공기청정도 수준에 맞게 설계(작업 시 = 명시된 수의 작업원이 작업하면서 설비 가동, 비작업 시 = 작업원 없이 설비 가동)(작업/비작업 시 = 각 청정작업실별/청정작업실의 그룹별로 정함)#31. FDA는 베타락탐을 제조하는 구역은 다른 제조 구역과 구분을 권고X ⇒ 분리#32. 캠페인 생산(제조) : 제조소에서 계획된 제조일정에 의하여 일정 기간 동안 한 제품만 생산하는 제조 방식#34. 실시간 출하 승인 시험- 일반적으로 물품 특성 요소 평가와 공정 관리의 유효한 조합을 포함해, 공정 데이터에 근거하여 공정 물품 및/또는 최종 제품의 품질을 평가하고 확인하는 것#30. 생물안전등급별 요건요건생물안전등급1234작업실 분리아니오아니오예예오염제거 위한 작업실 기밀 유지아니오아니오예예환기내부로 공기 유입아니오바람직함예예공기조화시스템 제어아니오바람직함예예이중문 출입아니오아니오예예에어락아니오아니오아니오예샤워실이 설치된 에어락아니오아니오아니오예대기실아니오아니오예-고압 증기 멸균기작업현장 설치아니오바람직함예예제조소 내 설치아니오아니오바람직함예양문형아니오아니오바람직함예BSC아니오바람직함예예개인별 안전 모니터링 체계아니오아니오바람직함예#35. 공정 견고성 (Process Robustness)- 품질에 부정적인 영향을 주지 않고 공정과 설비의 변경과 물품의 변동성을 극복할 수 있는 공정의 능력#36. CQA (Critical Quality Attribute)- 바람직한 제품 품질을 보장하기 위하여 적절한 한도, 범위 또는 분포 이내여야 하는 물리적, 화학적, 생물학적 또는 미생물학적 특징이나 특성#37. 교차오염 및 미생물 오염을 방지하기 위해서 사용하는 차압 흐름의 형태 3가지- Cascade(←←), Sink(→←), Bubble(←→)#38. 상업적 제조 : 제조 활동의 목적은 제품 실현, 관리 상태 확립과 유지, 지속적 개선 촉진이다시 투입- 포장작업이 완료된 완제품 : 품질(보증)부서가 적합으로 판정할 때까지 혼동 없도록 격리하여 보관- 포장작업을 한 작업원의 성명과 확인자의 서명을 적어야 한다.#5. 제조 / Manufacture - 물품의 입고, API의 생산, 포장, 재포장 라벨링, 재라벨링, 품질 관리, 출하 승인, 보관, 유통 및 관련 관리 활동 등 모든 작업 행위#6. 규격 / 기준 / 시방서 / Specification - 제조 과정에 사용되거나 제조 과정 중에 획득되는 제품 또는 물품이 부합해야 하는 요건을 상세하게 기술한 목록, 규격은 품질 평가의 기본이다.#7. 해 / 위해 / Harm - 제품 품질 또는 활용성 상실로 인해 발생할 수 있는 훼손을 포함한 건강 훼손#9. 컴퓨터화 시스템– 의약품 제조 및 품질관리 기준과 관련된 컴퓨터화 시스템은 검증되어야 한다– 컴퓨터 하드위어 및 소프트웨어의 적합성 : 설치적격성평가(IQ), 운전적격성평가(OQ)로서 입증해야 함– 상용 소프트웨어가 검증되지 않은 경우 : 회고적 밸리데이션 실시 가능(기존 컴퓨터화 시스템이설치 당시 검증되지 않았을 경우, 적절한 문서가 있다면 회고적 밸리데이션 실시 가능)– 비승인 접근과 변경/데이터 누락을 방지 : 제어장치 있어야 함– 컴퓨터화 시스템의 변경 : 변경 절차에 따라 실시, 공식 승인과 시험이 필요– 백업 시스템과 데이터 보호 방안을 갖춰야 함#10. 모든 기록문서(전자기록을 포함)는 해당 제품의 유효기간 또는 사용기한 경과 후 1년간 보존해야 한다.다만, 별도로 규정하는 경우 그 사유와 보존기한을 명확하게 정해야 한다.#11. 반품관리- 반품된 제품에 대하여 품목명, 제조번호, 수량, 반품사유, 반품업소, 반품일, 처리명세, 처리일 등을 기록- 유통과정에서 반품된 제품은 원칙적으로 폐기하도록 규정하고 있으나, 다음 4가지 조건을 모두 만족한 경우에 수입관리자의 승인에 따라 재입고/재포장(2차포장만)할 수 있다.① 적절한 조건에서 보관되었다는 것이 확인② 직접용기가 파손되지 않음③ 사용터
GMP 2급 요약 정리 2탄
