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약물-약물 상호작용 평가C아쉬워요

..PAGE:1약물-약물 상호작용..PAGE:2상호작용의 종류1. 약동학적 상호작용약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설과정에서 약물상호작용에 의해 약물또는 활성대사체의 혈중농도 및 조직분포가 변화하는 현상이다2. 약력학적 상호작용병용 투여한 약물의 효과가 상가(additive)/상승(synergy) 또는 길항(antagonistic)적일 때, 혹은병용약물이 탐색 약물에 대한 조직의 민감성/반응성을 변화시킬 때 발생하는 현상이다.3. 약물대사효소에 의한 상호작용Ex) 세포 내 라이소좀에 의한 분해간 소포체에 있는 Cytochrome P450 효소군N-acetyl 및 glucuronosyl transferase와 같은 효소군4. 수송체(transporter)에 의한 약물상호작용Ex) P-glycoprotein(P-gp), organic anion transporter (OAT), organic anion transportingpolypeptide (OATP), organic cation transporter (OCT), multidrugresistance-associated protein (MRP) 및 breast cancer resistant protein (BCRP)..PAGE:3병용 금기 약물A 약물B 약물A 약물에 의한 부작용AmitriptylineMAO I, selegiline발한, 전신경련, 이상고열ErythromycinTerfenadine, Cisapride대사억제 (부정맥: QT연장)Itraconazole, ketoconazoleTerfenadine, Quinidine대사억제 (혈중농도 증가)Simvastatin, Lovastatin대사억제 (횡문근 융해증)SelegilineAmitriptyline, Fluoxetine치명적인 부작용AlprazolamKetoconazole, Itraconazole상호 대사억제AtorvastatinCyclosporine, Erythromycin상호 대사억제ClarithromycinTerfenadine, Astemizole대사억제 (QT연장, 심실성 부정맥)IsotretinoinTetracyclin류뇌내압 상승Vitamin-A구역질, 구토, 무력감MirtazapinMAO I, selegiline흥분, 근강직, 경련, 혼수 등AcetazolamideFurosemide, TerfenadineQT 연장, 심실성 부정맥AmiodaroneTerfenadine, quinidine대사억제ErgotamineSumatriptan혈관 수축 강화..PAGE:4CYP 효소 상호작용..PAGE:5대사효소 저해약물..PAGE:6Efflux and Uptake TransportersAbbreviations: MRP: multidrug resistance associated protein; PEPT1, peptide transporter 1; OATP: 368 organic anion transporting polypeptide; OAT: organic anion transporter; OCT: organic cation transporter; 369 BCRP: breast cancer resistance protein; MDR1: multidrug resistance 1(P-glycoprotein (P-gp)); MATE: 370 multidrug and toxic compound extrusion protein (Adapted from Huang S-M, Lesko LJ, and Temple R, 371 “Adverse Drug Reactions and Pharmacokinetic Drug Interactions,” Chapter 20, Adverse Drug Reactions 372 and Drug Interactions in Part I (Section 4), Pharmacology and Therapeutics: Principles to Practice, 373 Waldman SA and Terzic A, Eds., Elsevier, 2009)Wall (A) Liver (B) Kidneys (C)..PAGE:7Major human transportersABC: ATP-binding cassette transporter superfamily;SLC: solute-linked carrier transporter family;SLCO: solute-linked carrier organicanion transporter family;MDR1:multi-drug resistance;MRP: multi-dreg resistance related protein;BSEP: bile salt export pump;BCRP: breast cancer resistance protein;OAT: organic anion transporter;OCT: organic cation transporter;NTCP: sodium taurocholateco-transporting polypeptide;ASBT: apical sodium=dependent bile salt transporter..PAGE:8Major human transportersABC: ATP-binding cassette transporter superfamily;SLC: solute-linked carrier transporter family;SLCO: solute-linked carrier organicanion transporter family;MDR1:multi-drug resistance;MRP: multi-dreg resistance related protein;BSEP: bile salt export pump;BCRP: breast cancer resistance protein;OAT: organic anion transporter;OCT: organic cation transporter;

의/약학| 2015.05.09| 10페이지| 1,000원| 조회(207)

병원, 실습, 상호작용, 약대

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임상검사수치

..PAGE:1Interpretation of Clinical Laboratory Tests..PAGE:2AST(SGOT)ALT(SGPT)total-cholesterolr-GTP간기능검사(Liver function tests : LFTs)total-proteinalbumintotal-bilirubinAlk.phosphatase..PAGE:3간기능검사(liver function test : LFT)검사정상치임상적 특징AST(SGOT)8~40IU/L주로 간, 심장, 근육, 신장, 뇌 등에 존재증가 :질환으로 파괴될 때 혈액으로 유출심근경색증의 진단ALT(SGPT)4~40IU/L주로 간에 존재. 신장, 골격근에 소량 존재증가 :급만성 간염, 간암이나 간손상급성 간염의 진단total-cholesterol140~220mg/dl증가 :간기능 장애, 신장 장애, 당뇨병감소 :간경화, 영양실조, 악성빈혈r-GTP10~60IU/L간, 신장, 췌장에 분포하는 효소질병 방어기능증가 :폐쇄성 간질환, 알코올성 간질환..PAGE:4검사정상치임상적 특징total-protein(혈청 속에 있는 단백의 총량을 측정)6~8g/dl혈청 단백 :알부민, 글로불린으로 구성증가 :탈수 시 혈액의 농축감소 :단백의 섭취부족, 합성부족, 소변으로 소실, 혈장증가 희석(알부민이 감소)albumin3~5.1g/dl생체내의 단백 대사이상을 파악하는 지표역할 :혈액의 수분함량을 유지합성 감소 :간 질환, 기아 시감소 :신부전, 화상 시 유실total-bilirubin0.2~12.mg/dl(direct bilirubin:0.1~0.4mg/dl)빌리루빈 :적혈구의 헤모글로빈에서 유래하여 간 또는 비장에서 산화, 환원으로 생기는 물질.증가 :담도결석, 담도암, 급성 용혈성 빈혈, 수혈 부작용, 간염, 수은 중독 시Alk.phosphatase25~130 IU/l골형성이 왕성한 시기에도 증가하므로 청년기에도 상승할 수 있다.뼈나 간의 질병 진단 시..PAGE:5ALT, ALP 주의사항간기능 검사(ALT)의 주의 사항수치 증가 정도의 의미1. 35에서 100이하로 증가 : 만성 간염, 지방간, 간경변, 간암2. 100~500 증가 : 만성간염, 알코올성 간염, 심근경색과 같은 심장의 질환 그리고 근육의 질환3. 500 이상 증가 : 급성 간염, 만성화 되었던 간염이 다시 활동을 빠르게 시작한 경우, 심장의 질환이 급성으로 진행되고 있는 경우간기능검사(ALP)의 주의사항1. 증가 : 바이러스성 간염, 알코올 성 간염, 간경변, 간암, 약물에 의한 간염인 경우2. 바이러스성 간염과 알코올 성 간염, 간경변 등에서는 GOT, GPT와 함께 알카라인 포스파타제의 증가가 관찰된다.3. 반대로 담도가 막혀 황달이 생긴 경우 정상 수치의 10배 이상의 증가를 보이는 경우가 있으며 이 증가 정도는 담도가 막힌 정도와 상관 있고 치료를 통해 담도의 폐쇄가 해결된 후에는 다시 정상으로 돌아오게 된다.

의/약학| 2015.05.09| 7페이지| 1,000원| 조회(697)

병원, 실습, 약대, 임상수치, 검사수치

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후성유전체학 평가A좋아요

후성유전체학 » 리투아니아의 쌍둥이 자매 . 한겨레 자료사진 / 최대석 제공후성유전학 ( 後成遺傳學 , epigenetics ) / 후생유전학 ( 後生遺傳學 ) 이란 ? 정의 : DNA 의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 특별한 기전에 의해 유전자의 발현 양상이 변하고 , 이러한 유전자 발현의 변화가 자손 세포에게 전달 ( 유전 ) 되는 현상 이를 매개하는 분자적 수준의 이해는 아직 완벽히 밝혀지지 않음 일반적으로 CpG 염기서열 가운데 시토신 염기에 특이적으로 일어나는 DNA 메틸화 와 히스톤의 변형에 의해 조절되는 chromatin 구조의 변화 이 두 가지의 기전이 주요한 역할유전체와 후성유전체의 관계 수정난 세포의 한 세트 유전체로 출발 발생 및 분화가 진행되면서 서로 다른 조직세포 별 후성유전적 프로그램에 따라 동일한 유전자의 프로모터 영역일지라도 차등적인 CpG 메틸화 및 히스톤 변형 등이 완성되어 서로 다른 기능을 수행하는 200 종 이상의 ‘ 후성유전체 ’ ( epigenome ) 로 분화후성유전적 유전자 발현의 기작DNA methylation A. Methylation by DNA methyltransferases at CpG islands. B. DNA demethylation relaxes chromatin structure allowing histone acetylation and the binding of transcriptional complexes. C. Tumor cells are characterised by hypermethylation of CpG islands and general DNA hypomethylation .DNA 저메틸화 Methyl 기 제거를 통한 유전자의 활성화 염색체 절단 , 전위 , 역전 , 증폭 등 염색체 불안정성이 유발 DNA 과메틸화 프로모터 CpG island 의 과메틸화는 종양억제유전자의 기능 상실 기전 중 하나 DNA 수복 유전자의 불활성화HAT/HDAC 에 의한 Chromatin remodeling Histone 말단 lysine 기의 acetyl 화는 histone acetyltransferase (HAT) 와 histone deacetylase (HDAC) 에 의하여 조절 HAT 작용에 의해 아세틸화 되면 lysine 기의 양전화가 중화되어 chromatin 이 열리게 되어 유전자 발현이 증가 유전자 발현을 억제 하는 HDAC 은 lysine 기의 비아세틸화 에 의하여 chromatin 이 닫히게 되어 전사인자의 DNA 결합을 억제Chromatin Remodeling 과 DNA Methylation 과의 상호협조 Epigenetic gene silencing 은 chromatic remodeling 혹은 promoter DNA methylation 에 의하여 독립적 유도 또는 상호작용에 의하여 이루어짐 Histone lysine residue 메틸화 → Heterochromatin 1(HP1) 이 인지 → HP1 은 Histone methyltransterase (HMT) 와 결합된 상태라서 heterochromatin 이 확장됨 → heterochromatin 확장 과정에서 HDAC 화성화가 필요 → HDAC 은 DNMT-MBD(Methyl CpG binding protein) 와 복합체 이루고 있으므로 DNA methylation 유도 → methylated DNA 는 MBD 에 의하여 다시 인지됨Epigenetics 에 의한 유전자발현의 변화 Hypermethylation 암세포에서는 CpG island methylation 에 의하여 유전자 발현이 저하된다 . 예 ) 대부분의 종양억제유전자 Hypomethylation 정상적으로 CpG island 가 methylation 되어 있던 조직에서 암이 발생하는 경우 hypomethylation 에 의하여 주변의 유전자는 활성화 된다 . 예 ) H- ras , raf , c- myc , c- fos HDAC 활성화 HDAC 에 의한 유전자 발현의 중가 혹은 감소는 세포주기정지 , 고사 , 분화 등에 관여 예 ) p21, p53, VHL, p107Cancer Epigenetics 의 임상적 응용 암조기 진단 및 재발 조기발견 등을 위한 Biomarker Epigenetics 유전자 변이는 정상세포와 비교하여 암세포에서 선택적으로 발견됨 MSP(methylation sensitive PCR) 검사방법은 비교적 간편 예 ) 폐암 p16 promoter methylation 대장암 hMLH1 promoter hypermethylation 췌장암 p16 의 methylation 전립선암 GSTP1 promoter 의 hypermethylationCancer Epigenetics 를 대상으로 한 항암치료 DNA Methyltransferase Inhibitor 유전자발현을 재유도 시킴 DNA-DNMT adduct 형성되어 세포독성으로 작용 Decitabine 5-azacytidine MG98 Histone Deacetylase Inhibitor HDAC catalytic site 에 결합하여 substrate access 를 억제해서 세포주기 정지 , 분화유도 및 고사 Phenylbutyrate SAHA Depsipeptide CI-994 Epigenetic inhibitor 를 이용한 임상연구{nameOfApplication=Show}

의/약학| 2015.05.09| 11페이지| 1,000원| 조회(254)

항암제, 발표자료, 약대, 약물학, 기전, 발암제

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항암제

CancerCancer Tumor=neoplasm( 종양 ) : 조직이 독자적으로 과잉성장하며 인체에 이롭지 않고 정상 조직을 파괴하는 것 종양은 침윤과 전이 유무 에 따라 Benign tumor( 양성종양 ) : 전이 또는 주변조직으로 침윤되지 않는 종양 Malignant tumor( 악성종양 ) : 전이 또는 주변조직으로 침윤이 가능한 종양 암 1cm = 1g = 하나의 암세포가 30 회 분열 = 10 억개 = 암 진단 가능 최소 크기 암세포의 현미경적 구조 세포의 크기가 크고 불규칙한 형태 . 주변조직과 경계가 불분명 . 비피막화된 세포 . 핵세포질의 비가 1:1 로 핵이 매우 크고 형태도 다양 ( 정상세포는 1:4∼6) 핵에 다량의 DNA 가 포함되어 색이 진하다 . 핵분열 양상이 많이 나타나는 등 증식이 활발하다 .양성 종양 (benign tumor) 비교적 서서히 일정한 속도로 성장 . 다른 기관으로 전이하지 않음 . 외과적으로 제거함으로써 치유되며 재발하지 않음 . 일반적으로 신체기능에 큰 장애를 일으키지 않음 . 악성 종양 (malignant tumor) = 암 (cancer) 불규칙하고 빠르게 성장 . 정상적인 조직을 침윤하며 성장 . 주변 기관을 퍼져 나가 새로운 종양을 형성 . 신체 기능을 치명적으로 파괴 .특성 양성종양 악성종양 성장속도 천천히 자람 빨리 자람 성장형태 확대 팽창하면서 성장함 ( 단순히 커지기만 함 ) 주위조직으로 침윤하면서 성장함 ( 주위로 침투하면서 커짐 ) 피막 피막이 있어서 주위조직으로의 침윤을 막음 ( 막으로 잘 쌓여 있어 완전 제거가 용이함 ) 피막이 없어서 주위조직으로 침윤이 잘되고 수술로 종양을 제거하기가 힘듦 ( 완전 제거를 할려면 주위 정상조직을 많이 제거해야됨 ) 세포의 특성 분화가 잘되어 있고 세포가 성숙함 ( 형태상 정상세포와 동일하며 단지 세포수가 많음 ) 분화가 잘 안되어 있고 세포가 미성숙함 ( 일반세포와 구별되는 암세포 ) 재발 수술로 제거하면 재발이 거의 없음 주위조직으로 퍼지는 성질이 있어 해가 없으나 주요기관에 압박을 가하거나 혈관 폐쇄 시 문제가 됨 수술 , 방사선 요법 또는 화학요법으로 치료하지 않으면 사망함 예후 좋음 진단시기 , 분화정도 , 전이여부에 따라 다름 .암종 (carcinoma) 점막 등 상피세포에서 기원한 암 . 대표적 암 편평상피암 선암 기저세포암 흑색종 (melanoma) 육종 (sarcoma) 뼈 , 근육 , 지방 , 신경 , 혈관 , 연골에서 기원한 암 골수종 ( myloma ) 림프종 (lymphoma) 백혈병 (leukemia) 암의 종류동일한 형태의 세포에 있어서 양성 및 악성 종양의 예분화 ( Differentiation ) 역형성 ( 퇴화 , anaplasia ) 다형성 핵과 세포질의 비율 세포분열 거대세포형성 형태적 변화 (morphologic change) 세포의 형질전환 이형성증 세포막과 세포표면의 변화 세포의 구형화 세포막 투과성의 증가 암세포의 속성세포의 대사변화 낮은 산소의존율 탄소대사 증가 세포의 화학적 내성 증가 성장속도 및 성장양식의 변화 성장양식의 변화 성장속도에 영향을 주는 요인 국소침윤 (local invasion) 전이 (metastasis) 파종성 전이 림프성 전이 혈생성 전이 이식성 전이Carcinogenesis 발암기전 (carcinogenesis) 정상 세포가 유전적 또는 후생적인 변화를 통해 host 의 정상적인 성장 조절로부터 탈피하여 다단계의 변화를 거쳐서 악성세포로의 변화과정 유전설 (Genetic theory) 유전자의 돌연변이가 누적되어 암을 초래한다는 학설로 1914 년 Boveri 가 최초로 제안한 이래 이를 뒷받침하는 역학적 , 실험적 , 임상적 근거가 보고됨 후성설 / 세포적응설 (Epigenetic theory/cellular adaptation) DNA 의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절인 후생유전적 유전자 발현 조절을 연구Carcinogens Normal cells Neoplastic (cancer) cells Cellularcinogens 물리적 : 방사선 , 자외선 등 화학적 : 발암화학물질 생물적 : 발암 바이러스1) 내적인자 유전 ( heredity), 인종 및 지리적 요인 , 연령 ( age), 성별 ( SEX) 2) 외적인자 화학적 발암인자 : 알킬화 화합물 , 다환식 방향족 탄화수소 , 자연발생 물질 , 니트로소화합물 물리적 발암인자 : 자외선조사 , 산업용 발암물질 ( 석면 ), 방사선 , 만성적 자극 및 외상 3) Virus DNA Virus RNA Virus발암개시 ( Initiation) 정상 세포의 DNA 변화 ( 돌연변이 ) 비가역적 변화가 발암을 개시 발암촉진 / 전환 ( Promotion/Conversion) 촉진자가 개시세포의 발암화를 촉진함 촉진자는 DNA 와 상호작용하고 돌연변이된 DNA 의 추가 발현에 영향을 주어 개시세포의 증식과 진행을 촉진함 . 이 단계의 증식세포는 양성종양의 형태 Progression( 진행 ) 개시세포가 악성세포로 발전되는 과정 . 이 단계에서 양성 종양이 악성 종양으로전환되어 암으로 진화함 . 최종 단계에서 원래 진행부위와 떨어진 곳으로 암이 이동한다 ( 전이 ).약 3% 의 암 환자가 방사선의 노출로 인해 발생하는 것으로 알려짐 . 주로 백혈병 , 갑상선암 , 골수종의 발생과 관계가 깊음 . 병원의 진단용 X-ray 등은 매우 약한 것이므로 거의 영향이 없음 . 세포손상 (DNA 손상 , 단백질 변화 , 효소불활성화 ) 으로 체세포 돌연변이 생성 잠복된 종양 바이러스를 활성화시켜 세포의 돌연변이를 일으킴 . 방사선 조사세포주기 (Cell Cycle)암 유전자 ( oncogene ) 정상 세포에 존재하는 암 유전자가 발암 물질 등에 의해서 변이되면 세포의 암화를 일으킴 원발암유전자 (proto-oncogene) 세포나 세포막내에 존재하는 조절단백질과 성장인자의 생성을 암호화하거나 지시하는 세포 내 유전자 암억제유전자 (Tumor suppressor gene) 세포 분열을 정지시키고 DNA 의 손상된 부위를 재건 , 회cation 1) Point mutation 3) Deletion 2) Insertion/Translocation Activation of Oncogenes다양한 종양에서 발견된 암 유전자의 점 돌연변이. 성장인자 또는 성장인자 수용체에 작용하는 유전자 PDGF, erd -E, ErB-B-2, RET 신호전달에 작용하는 유전자 Ki - ras , N- ras 전사하는 과정에서 성장을 자극하는 유전자 C- myc , N- myc , L- myc Apoptosis 를 방지하는 유전자 Bcl-2 세포주기를 자극하는 유전자 Bcl-1(PEAD1) p53 과 역작용하는 유전자 MDM2 기능별 암 유전자의 종류활성산소HATs/HDACs/DNMT 아세틸화효소 ( HATs: histone acetyltransferases ) 탈아세틸화효소 ( HDACs: histone deacetylases ) DNA 메틸화효소 (DNMT: DNA methyltransferase )ErbB-2 증폭 ErbB-2(HER-2: human epidermal growth factor receptor 2; 인간상피성장인자수용체 2) 유방암 , 난소암 , 위암 , 방광암 등에서 30-40% 정도 과잉 발현p53 의 돌연변이 17 번째 염색체에 존재하는 종양억제유전자 암세포의 약 80% 는 p53 유전자가 변이 또는 상실되기 때문Survivin 과발현 G2/M 기 미토콘드리아 경로와 FAS 경로의 신호를 막아서 종양에서 세포자살을 억제 미세소관을 안정화시켜서 세포분열을 촉진BcL-2(B-cell lymphoma-2) 의 돌연변이 사멸조절유전자 : Bax , Bak , Bok, Mtd , Bik, Bim , Blk , Bad, Bmf , Bid 생존조절유전자 : Bcl-2, Bcl-xL , Bcl -W, Mcl-1NF- κ B(nuclear factor kappa B)TNF(tumor necrosis factor)Ras protein( renin angiotensin system protein)WT( Wtumor gene) 11 번 염색체에 위치하며 신장 발달에 필수적인 조절인자 바이러스 감염이나 종양이 생성되면 자연사를 통해서 종양의 성장을 억제하는 기능PI3K( phosphoinositide 3-kinase) 돌연변이 PI3K( phosphoinositide 3-kinase) 는 세포의 생존 , 사멸과 증식 , 유전자 복제 , 전이에 핵심적인 역할을 하는 단백질 가수분해효소 PI3K 는 PIP2 를 활성화 → PIP3 생성 → P 아 활성화 → Akt 활성화바이러스에 의한 암화 기전 암 환자의 약 5% 정도는 바이러스가 연관된 것으로 밝혀짐 . DNA Virus 아데노바이러스 : adenovirus 파필로마바이러스 : HPV-16, HPV-18 Herpes virus : Epstein-Barr virus( EBV) 헤파드나바이러스 : B 형 간염 바이러스 폴리오마바이러스 : Simian virus 40( SV40) RNA Virus 레트로바이러스 : MMTV, MLV, ALV, HTLV 플래비바이러스 : C 형 간염 바이러스1) v- onc (viral oncogene ) 형2) Cis 작용형 3) Trans 작용형종양의 치료 수술 암이 멀리 퍼지지 않고 국소적으로만 있을 경우 수술로 완치 가능 환자의 70% 이상에서 진단 당시 현미경적 전이 (micro-metastasis) 가 있음 수술과 다른 치료방법 ( 방사선치료 , 항암 약물치료 등 ) 을 복합함 방사선 치료 방사선을 암에 쪼일 경우 , 암세포를 즉각 죽이지는 못하나 암세포가 분열 증식하는 기능을 파괴하여 새로운 암 세포가 분열 . 억제 항암화학요법 (Chemotherapy) 약을 사용하여 암세포를 죽이는 전신치료 세포주기 (cell cycle specific ) 성 약물 , 비특이세포주기 (cell cycle nonspecific ) 성 약물 부작용 : 구토 , 설사 , 세균감염 , 탈모 , 입안의 통증 유전자 치료 치료 유전자 또는 유전물질을 환자의 세포 안으로 주입시켜 유전적 결함을 치료하거}

의/약학| 2015.05.09| 35페이지| 1,000원| 조회(97)

항암제, 발표자료, 약대, 약물학, 기전, 발암제

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Chemical Carcinogenesis

Chemical CarcinogenesisDefinitions 전 처리되지 않은 동물에 투여했을 때 , 적합하게 처리되지 않은 동물에 비해 통계학적으로 유효한 수치로 한 개 이상의 조직형성 종류에서 이상증식을 일으키는 물질DNA 와 물리적으로 작용해서 구조를 변화시킴 DNA 발현은 바꾸지만 직접적인 DNA 구조는 변화 시키지 않음 유전설 (Genetic theory) 유전자의 돌연변이가 누적되어 암을 초래한다는 학설 1914 년 Boveri 가 최초로 제안한 이래 이를 뒷받침하는 역학적 , 실험적 , 임상적 근거가 보고됨 후성설 (Epigenetic theory) DNA 의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절인 후생유전적 유전자 발현 조절을 연구 염기서열이 변하지 않은 상태에서 특별한 기전에 의해 유전자의 발현 양상이 변하고 , 이러한 유전자 발현의 변화가 자손 세포에게 전달되는 현상 ( 예 ; CpG islands 메틸화 )1) 내적인자 유전 ( heredity), 인종 및 지리적 요인 , 연령 ( age), 성별 ( SEX) 2) 외적인자 화학적 발암인자 : 유기화합물 ( 다환방향족 탄화수소 , 디알킬니트로사민 , 아질산염 등 ) 무기화합물 ( 카드뮴 , 크롬 , 니켈 , 납 , 베릴륨 , 비소 등 ) 호르몬 ( 특정 호르몬이 과도히 생성되거나 항상성을 유지하는 기전 교란 시 ) 혼합물 ( 담배연기 , 차 엔진에서 나오는 매연 , 대기오염 , 연소물들 ) 물리적 발암인자 : 자외선조사 , 방사선 , 만성적 자극 및 외상 생물학적 발암인자 : DNA Virus, RNA Virus 화학적 발암형성의 작용기전화학적 발암형성의 작용기전의 특징 발암형성과 관련된 화학적 발암물질의 대사 모체 화합물은 거대분자와 직접적으로 공유 결합이 가능한 형태의 대사물로 대사적 변이를 거쳐야 함 전발암물질 → 발암물질 자유기와 화학적 발암물질의 작용기전 자유기는 DNA 와 직접 반응하여 염기에 다양한 구조적인 변화 야기 산소 분자의 생물학적 환원반응이 적 발암물질과의 반응에서 비롯되는 거대분자 부가물질 DNA 의 구아닌 N7 위치에서 공유결합 DNA 염기의 수산화반응DNA 손상 DNA 수복 DNA 골격 내의 단일 또는 이중 가닥 절단 DNA 두 염기 사이 및 DNA 염기와 단백질 사이의 교차결합 DNA 염기에 대한 화학물질의 첨가 ( adduts ) 염기 절제 (excision) 수복 뉴클레오티드 절제 수복 이중가닥 절단 수복 미스매치 수복 O-6-methylguanine- DNA methyltransferase ( MGMT) : O-6 메틸구아닌으로부터 메틸기를 떼어내어 MGMT 의 시스테인 잔기로 이동시킴 이온화 방사선 : DNA 단일 및 이중가닥 절단 및 광범위한 염기의 손상 자외선 : 피리미딘 이합체 , 광생성물 생성 화학물질 : 공유결합첨가생성물생성 , 염기의 일킬화로 인한 염기의 결실→ AP 자리 생성 세포자멸사 수복과정 오류가 없는 수복 오류가 있는 수복 DNA 수복과 화학적 발암형성Multistage Carcinogenesis 질병으로서의 암은 대개 느린 속도로 발생하며 , 최초로 화학적 발암물질에 노출된 시점에서부터 궁극적으로 악성 종양이 발달하는 시점까지 오랜 잠복기를 가짐 종양의 발병은 최소 세 개의 기능적으로 정의 된 단계로 구성되어 있음개시 그 과정의 고정을 위해 한번 이상의 세포 분열을 필요로 함 생존 가능한 세포 내에서 비가역적 개시된 세포는 형태학적으로 식별 불가능 자연발생적 개시 후 세포자멸사가 매우 흔하게 발생 빠르게 진행 촉진 촉진제와 그 대사산물은 DNA 와 직접적으로 상호작용하지 않음 유전자 발현 및 세포 수준에서 모두 기능적으로 가역적 내인적인 촉진제는 자발적 촉진에 영향을 미침 촉진 단계의 세포는 촉진제의 계속적인 공급에 의존 촉진제의 영향력은 개시가 시작된 세포 클론의 생장을 유도할 수 있는 능력에 따라 결정됨 진행 핵형 불안정으로 인해 비가역적 형태학적으로 식별 가능한 세포 유전체 구조의 변형 양성 종양에서 악성 종양으로의 진행 빠른 성장률 , 침윤성 , 전이 발 , 변위 , 작은 결실 등 ) 어떤 종과 조직에서 점돌연변이가 원발암유전자 또는 종양형성유전자에서 일어남 특정유전자에서 일어나는 돌연변이 ( 원발암유전자 , 발암유전자 , 종양억제유전자 ) 가 종양으로의 전환에 가장 결정적일수 있음 발암유전자는 일차적으로 세포성장 , 신호전달 , 세포핵 전사 , 세포주기의 조절에 관여함 다단계 발암형성에서 세포 및 분자적인 작용기전Proto- oncogenes and Tumor-suppressor genes 원발암유전자 (proto-oncogene) 세포나 세포막내에 존재하는 조절단백질과 성장인자의 생성을 암호화하거나 지시하는 세포 내 유전자 , 우성 , germline 유전 거의 없음 암 유전자 ( oncogene ) 정상 세포에 존재하는 암 유전자가 발암 물질 등에 의해서 변이되면 세포의 암화를 일으킴 , 우성 , germline 유전 거의 없음 암억제유전자 (Tumor suppressor gene) 세포 분열을 정지시키고 DNA 의 손상된 부위를 재건 , 회복시키는 효소를 자극하는 기능을 갖는 유전자 , 열성 , germline 유전 빈번히 발생. 성장인자 또는 성장인자 수용체에 작용하는 유전자 PDGF, erd -E, ErB-B-2, RET 신호전달에 작용하는 유전자 Ki - ras , N- ras 전사하는 과정에서 성장을 자극하는 유전자 C- myc , N- myc , L- myc Apoptosis 를 방지하는 유전자 Bcl-2 세포주기를 자극하는 유전자 Bcl-1(PEAD1) p53 과 역작용하는 유전자 MDM2 기능별 암 유전자의 종류촉진 촉진제 , 환경인자 , 약물 , 호르몬등이 세포표면 혹은 세포질의 수용체와의 특이적인 분자수준의 상호작용을 통하여 유전정보의 조절이 이루어짐 촉진제의 작용 또는 대사에 의해 일어나는 직접적인 DNA 의 구조적 변형 없음 촉진자는 DNA 와 상호작용하고 돌연변이된 DNA 의 추가 발현에 영향을 주어 개시세포의 증식과 진행을 촉진함 많은 촉진제들이 신호 전달 경로 중 하나를 교란시에스트라디올 리간드로 작용하는 촉진제의 회수는 체계를 원상태로 돌아가게 만들어서 가역적인 효과 나타냄 신호전달 경로에서 MAPK, Rb , E2F, p53 유전자의 돌연변이로 인한 세포주기의 활성화p53 의 돌연변이 17 번째 염색체에 존재하는 종양억제유전자 염색체상의 p53 유전자가 결손 되거나 점 돌연변이 되는 것 등으로 인해 암 발병 암세포의 약 80% 는 p53 유전자가 변이 또는 상실되기 때문WT( Wilms tumor gene)1 돌연변이 WT1( Wilms tumor gene) 11 번 염색체에 위치하며 신장 발달에 필수적인 조절인자 바이러스 감염이나 종양이 생성되면 자연사를 통해서 종양의 성장을 억제하는 기능 이 유전자가 돌연변이를 일으키면 종양촉진자 역할 .BcL-2(B-cell lymphoma-2) 의 돌연변이 바이러스에 감염된 세포 , 암세포를 잡아 죽이는 종양억제유전자 면역시스템이 고장을 일으키면 Bcl-2 또한 돌연변이를 일으켜서 종양촉진 유전자로서의 작용을 해서 강력한 세포자살 억제기능을 함 사멸조절유전자 : Bax , Bak , Bok, Mtd , Bik, Bim , Blk , Bad, Bmf , Bid 생존조절유전자 : Bcl-2, Bcl-xL , Bcl -W, Mcl-1Ras protein( renin angiotensin system protein) 세포표면의 수용체에 작용해서 핵으로 신호를 전달하는 세포성장 신호유전자 극심한 산화스트레스 등 자극에 의해 돌연변이가 생기면 Ras 에 항상 GTP 가 붙어서 비정상적으로 활성화되어 세포성장 신호를 계속 발생시켜서 암세포 형성 대장암 환자의 30-50%, 췌장암 환자의 90% 에서 Ras 단백질의 돌연변이가 발생다양한 종양에서 발견된 암 유전자의 점 돌연변이개시제 ( 발암물질 ) 의 처리 이후 개시 된 세포에서 시작하여 잠재적으로 가역적인 촉진 단계에서 가시적 종양으로 발전 , 이후 악성종양으로 진행 이 이루어짐 진행 진화하는 핵형 불안정성으로 인해 복잡한 유전적 변형이 일어남 ( 장소 외의 호르몬 생성 개시 세포 내 유전자에 단순 돌연변이가 일어났을 때의 결과 촉진 개시가 일어난 세포에 촉진제가 지속적으로 노출되었을 때 세포 내의 특정한 신호전달 경로가 기능적으로 향상됨으로써 발생 진행 기본적으로 불안정한 핵형이 계속적인 변화를 일으킴으로써 비롯됨Polyaromatic hydrocarbons(PAHs) Alkylation Agents Aromatic Amines and Amides Cytotoxicity Chloroform, Melamine α2u-Globulin-binding D-limonene Receptor-Mediated CAR Phenobarbital PPARα Trichloroethylene AhR , PCBs, PBBs Hormonal Biogenic amines, Steroid, Peptide hormones, Tamoxifen Altered methylation Phenobarbital Oxidative stress inducers Ethanol, Lindane , Acrylonitrile 화학적 발암형성의 유전적 , 비유전적 작용기전Gap Junctional Intercellular Communication and Carcinogenesis생활양식으로 유도되는 인체 암과 관련된 단계는 일차적으로 촉진단계임 아플라톡신 B1 Aspergillus flavus 의 종에 의해 만들어지는 간암 발암물질 식이구성성분 ( 지방 , 탄수화물 , 단백질 ) 효과적인 촉진제로 작용 알코올음료 에탄올이 아세트알데히드로 대사되어 이미 개시된 암의 진행에 기여할 수 있는 불완전한 발암물질 또는 조발암물질로서 작용 (G-to-T transversion ) Cause p53 mutation 생활양식에 의한 종양형성직업과 관련된 화학적 발암물질유전적 비정상으로 인한 면역억제제 장기이식에서 쓰는 치료용 면역억제제 발전된 암 또는 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 과 같은 질병으로 인한 면역억제제 의학적 치료와 진단으로 인한 화학적 발암형성종양발w}

의/약학| 2015.05.09| 25페이지| 1,000원| 조회(104)

항암제, 발표자료, 약대, 약물학, 기전, 발암제

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