유전병을 영어로 하면 Inherited disease가 되는데 이는 genetic disease가 아니다. 즉 부모로부터 유전이 되는 유전자의 이상으로 생기는 질병을 말하는 것이 전통적인 개념이었으나 지금은 유전자 치료로 치료가 가능한 모든 질병을 말한다. 이러한 유전병은 현재까지 7746개가 등록되어 있다.유전병은 염색체의 수적 또는 구조적 이상이나 멘델성 유전질환이나 다인자 유전질환을 그 원인으로 들수 있는데 멘델성 유전질환이란 단일 유전자에 의해 발생하는 유전질환을 말하며 다인자성 유전질환이란 여러 가지 유전자에 걸친 요인과 환경요인에 의해 발생하는 유전질환을 말한다.유전자 치료는 DNA재조합 기술(recombinant DNA technology)을 이용하여 정상 단백질을 발현하는 유전자 또는 유전물질을 환자의 세포 내로 주입시켜 유전자 결함(genetic abnormality 또는 girth defect)을 교정시키거나 세포에 새로운 기능을 추가시켜 결국 인체 세포의 유전적 변형(genetic modification)을 통해 유전적 결합을 예방하거나 전달되는 유전성 질환(inherited genetic disease)뿐만 아니라 암, HIV(Human Immunodeficiency Virus)감염에 의한 AIDS를 비롯한 여러 가지 감염성 질병, 그리고 자가면역 질환(autoimmune disease)과 같은 많은 후천성 획득 질병의 치료에도 적용될 수 있다. 더 나아가서는 이제는 더 이상 유전적 교정(genetic correction)이 유전자 결함을 가지고 있는 세포의 교정을 통해서만 아니라 그 이외에 정상세포들을 통해서도 이루어지고 있다. 예를 들면, 인슐린 유전자의 경우, 유전자 이상이 있는 인슐린 분비세포(pancreatic islet cell)를 교정하는 것보다 혈관 내피 세포에 그 유전자를 도입시켜 발현시키는 것이 당뇨병 치료에 위해 더욱 실용적이고 효과적이라는 사실이 밝혀졌다.유전자의 이상으로 생긴 유전병을 고치는 치료술로서 유전공학의 발sfer의 방법에는 직접 이입법(direct gene transfer)과 viral vector를 이용한 간접 이입법(indirect gene transfer)의 두가지로 대별할 수 있다. 유전자의 직접 이입법 중 DNA의 direct transfer, DNA-receptor complex 의 transfer, DNA-lipid complex의 transfer 등의 방법이 유전자 치료에 이용되고 있다. 유전자 직접 이입법의 최대 장점은 불필요한 DNA sequence가 세포에 같이 전이되지 않고 필요한 유전자만 세포에 이입할 수 있다는 점이다. 이 방법의 단점은 transfer효과가 낮고, 주입된 유전자의 발현이 일시적이라는 것이다.매개체를 이용하는 간접적인 이입방법은 주로 virus를 이용하여 세포를 감염시키는 방법으로 이때 사용되는 viral vector로는 현재까지는 retrovirus, adenovirus가 주로 연구되어 왔다. 요사이 adeno-associated virus(AAV), herpes virus등을 vector로 이용하는 방법에 대한 연구도 활발하다.유전자 치료법은 치료용 유전자의 투여방법에 따라 ex vivo 및 in vivo등 크게 두가지로 나뉘어진다.ex vivo 방법은 환자에게 분리된 세포에 치료용 유전자를 체외에서 이입하여 형질전환된 치료용 세포의 선별 및 증식 과정을 거친후 이를 환자의 몸에 이식하는 형태가 위주가 되는데, 최초의 유전자치료 임상실험을 포함하여 현재까지 가장 많이 적용되어오고 있는 유전자치료법이다.이러한 ex vivo 유전자 치료는 간 질환에서 실험적으로 시행되고 있다. 개에서 간세포를 배양하여 유전자를 형질도입시킨 모델이 보고되어 있다. LDL 수용체의 이상에 의해 초래되는 고콜레스테롤혈증의 모델인 Watanabe 토끼에서 유전자 치료로 고콜레스테롤 혈증을 교정한 데에 이어, 사람에서는 가족성 콜레스테롤 혈증환자에게 유전자치료에 의하여 좋은 결과를 얻은 예도 보고되어 있고, urea cycle 효소의 하나인 o의 양태, 유전자 발현기간(영구적 또는 일시적), 유전자 발현수준 및 안정성 등이다.원하는 유전자가 목표세포에 전달되는 유전자전달체계, 즉 벡터는 물리화학적 방법이나 생물학적 방법으로 나뉠수 있다.우선 물리화학적 방법(Physico-chemical method)에는 다음과 같은 것이 있다.① gene gun금 입자를 부착한 유전자를 조직으로 빠른 속도로 쏘아 전달하게 하는 것이다. 이 방법으로는 간과 종양에서 유전자가 잘 발현되나 목표전달이 안되고, 많은 세포를 전달할 수 없는 단점이 있다.② naked DNA유전자 치료의 가장 간단한 전달수단은 virus나 합성 vector를 사용하지 않고 직접 DNA를 조직으로 주사하는 것이다. Naked DNA를 근육으로 주사하였을 때 유전자가 in vivo에서 발현되는 연구결과가 보고되었으며, 최근에 이런 기술은 종양백신으로 응용되고 있다. 이 방법에서는 주사된 부위의 세포에서만 유전자가 발현되고 있다.③ LiposomeLiposome은 유전자와 결합되어 lipid-DNA complex를 형성한다. Complex가 쉽게 형성되는 장점 때문에 종양 유전자치료에 많이 쓰인다. 그러나 특정한 목표세포에 전달될 수 없는 단점이 있다. DOTMA와 DOTAP이 대표적인 liposome이다. Liposome을 이용한 유전자 전달은 도입된 유전자의 발현이 바이러스 벡터에 비해 현저히 낮으며, 발현이 일시적이라는 단점이 있으나, DNA를 직접 주사하는 방법에 비해 발현정도가 높고 바이러스의 유전물질이 세포 안으로 도입될 소지가 없어 부작용이 적고, 유전자의 크기에 대한 제한이 없다는 큰 장점을 지니고 있어 그 효용가치가 매우 크다고 말할 수 있다. 또한 Liposome과 리간드를 결합시킴으로써 특정 세포에서의 발현을 지속적으로 증가시킬수 있다.④ Chimeric OligomerChimeric Oligomer라 불리는 RNA-DNA분자를 이용하여 gene의 잘못된 부위를 찾아 효소를 이용하여 치료하는 방법이다. 이는 바이러스의 장점만을associated virus는 viral genome의 대부분이 치료유전자에 의해서 대치될 수 있으므로 면역반응이 일어날 가능성이 낮다. 이 virus는 조혈세포뿐 아니라 분열, 비분열세포 모두를 감염시킬 수 있다. Cystic fibrosis 유전자 치료에 응용되고 있다.그러나 재조합된 virus는 19염색체의 일정부위에서만 통합할 수 있는 능력이 사라질수도 있고 virus를 생산하는 비효율적인 과정 때문에 재조합 virus는 낮은 역가를 나타내며 재조합 virus를 생산하기 위해서 삭제된 viral gene를 채워주기 위해 adenovirus같은 helper-virus가 필요한데 이 과정에서 helper-virus에 의한 오염이 자주 일어나는 단점을 가지고 있다.④ Herpes simplex virusLarge, 이중나선 DNA virus인 herpes simplex virus는 뇌에서 잠재적으로 감염하기에 관심을 끌고 있다. 그래서 herpes simplex virus는 치료유전자를 신경세포에 전달하는데 응용되어 뇌암치료의 가능성을 제시하고 있다. 그러나 커다란 genome크기 (150Kb) 때문에 이 virus의 특성이 정확히 알려져 있지 않다.⑤ Vaccinia virus재조합 vaccinia virus는 커다란 크기의 삽입을 수용할 수 있으며, 이체 동형 재결합에 의해 생산될 수 있다. 지금까지 이 vector는 interleuken이나 B7-1과 B7-2같은 costimulatory 분자를 운반하는데 사용되어 왔다.⑥ Avipox virusAvipox virus vector는 바이러스의 복제없이 인체세포에서 재조합 단백질을 발현할 수 있기에 질병의 vaccination을 위한 vector로서 사용될 수 있다.⑦ Baculovirus곤충 바이러스 체계인 baculovirus는 일차적으로 단백질 발현에 사용되어 왔으며, 높은 수준으로 단백질을 발현시킬 수 있기에 유전자치료에 응용될 수 있으리라 여겨진다.⑧ Lentivirus레트로바이러스의 일종으로서역이상질환이 치료되도록 강한 면역물질의 분비를 유도하는 유전자, 항암치료 시 골수세포가 항암제 저항성을 갖게 하는 유전자, 특정약물에 감응하는 정도를 높여주는 유전자 등으로 활용범위를 넓히고 있다.그러나 성공만 하면 거의 모든 질병을 고칠수 있어 꿈의 의술이라던 유전자 치료에 비관론이 대두되고 있다. 그 이유로 임상적 효용을 보여주지 못하고 있는데 미국립보건원에 등록된 372건의 임상실험 가운데 89%가 임상 1단계이고, 10%가 2단계이며, 3단계까지 간 것은 1%뿐이다. 그래서 일부 과학자들은 유전자 전달이란 용어를 쓰기도 한다. 지난 1989년에 유전자치료가 시작된 뒤 미국에서는 지금까지 4천명이 넘는 환자가 임상실험에 참가했지만, 이들 대부분은 암이나 에이즈 같은 난치병 환자로 치료로 목숨을 건진 환자는 한 명도 없다. 그 원인으로 벡터에 유전자를 끼워 넣을 때 효율성이 그리 높지 않다는 점과 유전자를 끼워 넣었다고 해도 제대로 작동되지 않는 점 등이 제기되고 있다. 또 유전병의 경우 인종간의 차이가 심해 어떻게 이를 규명할 것인지도 문제이다. 게다가 지난해(1999년 9월)의 펜실베니아대 의과병원에서 겔싱어라는 청년이 혈우병을 완치시키기 위해 혈액응고인자를 만드는 유전자를 ex vivo방법으로 아데노바이러스를 삽입했다가 폐에 흉수로 가득 차 죽고 말았다.아직까지는 유전자 치료가 윤리적인 고려가 크게 문제될 것이 거의 없었다. 그 이유는 지금까지는 Somatic cell 수준이었는데 이 방법은 한 세대에서만 효과가 있다. 그러므로 후손에게는 그 효과가 적용되지 않는다. 그래서 제안된게 Germ-line 방법으로 수정란이나 배아를 유전자 치료하는 것으로 그 후손에게도 그 효과가 전달된다. 그렇지만 이 방법은 아기를 맘대로 설계할 수 있어 윤리적, 종교적인 문제가 크게 될 수 있다.이런 여러 가지 문제에도 불구하고 유전자 치료는 미래 의학의 치료의 한 분야가 될 것임에는 틀림없다. 그 이유는 유전자 치료의 밝은 부분, 즉 유전병, 암, 에이즈등 난치병을 완을까?
