연구자(학생)학번2019******학년2이름윤**연구과제명(국문) 국내 만성 B형간염 환자에서 골감소증 및 골다공증 발생률과 위험인자 확인(영문) Identifying the incidence and risk factors of osteopenia and osteoporosis in patients with chronic hepatitis B in Korea연구 분야□ 기초연구분야 ■ 임상연구분야□ 융합연구분야 □ 역학(코호트)연구분야□ 인문사회연구분야 □ 기타 ( )제출학기22년도 1학기제출일22.6.2.지도교수이** 교수님지도교수 소속교실내과학교실연구기간2022년 1월 1일 ~ 2022년 12월 31일 (12개월)예상 연구비(단위 : 천원)5000본인은 연구계획서 작성 과정 중 다른 사람의 아이디어, 연구과정, 결과 혹은 표현을 적절한 출처를 명기하지 않고 사용하지 않았으며, 연구멘토링 지도교수의 지도를 받아 본인 스스로 완성한 연구계획서를 제출합니다.제 출 자 : (인)지도교수 : (인)요 약 문연구과제명 (한글)국내 만성 B형간염 환자에서 골감소증 및 골다공증 발생률과 위험인자 확인연구과제명 (영문)Identifying the incidence and risk factors of osteopenia and osteoporosis in patients with chronic hepatitis B in Korea연구목표(공백제외200자 이내)만성 B형간염은 국내 만성 간질환의 가장 주요한 원인으로 적절한 치료를 하지 않으면 간경변증, 간암으로 진행될 수 있음. 최근 일부 항바이러스제가 골다공증을 유발할 수 있어 이에 대한 검사 및 추적관찰이 필요하지만, 국내의 관련 연구 및 데이터는 부재하고 만성 B형간염 환자에서 골감소증이나 골다공증의 발생 위험을 증가시키는 위험인자에 관한 연구 또한 제한적임. 따라서 본 연구에서는 국내 만성 B형간염 환자에서 골감소증의 발생률을 확인하고 위험인자를 규명하고자 함.연구내용(공백제외500자 이내)2013년부터 2021년까지생률을 확인하고 나이와 성별을 일치시킨 대조군과의 비교를 통해 골감소증 및 골다공증과 관련된 위험인자를 파악하여 질병 부담을 평가하는데 정보를 제공하고자 함. 이를 통해 환자가 보유하고 있는 위험 요인에 따른 임상 진료시 약제 선택에 도움을 주고 사회경제적 부담 및 손실을 감소시킬 것으로 기대됨.색인어(key word)국문만성 B형간염간경변증골감소증항바이러스제위험요인골다공증영문chronic hepatitis Bliver cirrhosisosteopeniaantiviral agentRisk factorosteoporosis1. 연구 배경만성 B형간염은 B형간염 바이러스로 인해 발생하며 간경변증, 간세포암종 (이하 간암)과 같은 진행된 간질환을 일으켜 생명에 위협을 주는 전 세계적으로 중요한 건강 문제임.[1] WHO(World Health Organization)에 의하면 매해 약 150만명의 새로운 만성 B형간염 환자가 발생하며, 이로 인해 2019년에는 약 820,000명의 사람이 간경변증 또는 간암으로 사망함.[1] 특히 우리나라는 예전부터 B형간염 바이러스로 인한 간염이 흔하게 발생해오고 있으며,[2] 한국인의 간경변증 및 간암의 원인 중 70%는 B형간염 바이러스에 의함.[3].국내에서는 1995년 B형간염 국가 예방접종 사업을 시행한 이후 30세 미만의 유병률은 감소하고 있지만 30세 이상에서는 4%가 넘는 유병률을 보임.[4] 건강보험 심사평가원의 자료에 따르면 2020년 50대 B형간염 환자 수가 30.2%로 가장 높은 비율을 차지하였고 50대 이상의 B형간염 환자 수가 전체 환자의 50% 이상을 차지함.(Figur 1)[5] 국내 연구에서 대조군과 비교해 만성 B형간염 환자들에게서 당뇨, 고혈압, 이상지질혈증, 뇌혈관질환, CKD, 골다공증 및 골다공증과 관련된 골절 등의 동반 질환이 증가함을 확인함.(Figure 2)[6]더불어 국내의 한 연구에 따르면 1999년부터 2013년까지 간질환에 의한 사망 연령이 약 8.8년 증가하였고, 같은 기간에형간염 바이러스에 의한 간암의 사망률이 가장 높은 비중을 차지함을 확인함.(Figure 3)[9] 그러나 항바이러스제로 치료하는 경우 간경변증 발생은 약 65%, 간암 발생은 약 50%로 감소하는 것으로 알려져 있고[10] 간암 발생률 또한 비교군에 비해서 낮음.(Figure 4)[11] 따라서 만성 B형간염 환자는 심각한 간질환으로의 진행을 막기 위해서 항바이러스제를 통해 적절한 치료를 받는 것이 중요함.[12]Figure 3Figure 4[Figure 3] 원인에 따른 간질환 및 간암 사망률[9][Figure 4] 만성 B형간염 환자에서 항바이러스제 사용 유무에 따른 간암 발생률 [11]현재 entecacvir(이하 ETV), Tenofovir disoproxil fumarate(이하 TDF), Tenofovir alafenamide fumarate(이하 TAF), besifovir가 치료 효과가 우수하면서도 약제에 대한 내성이 적어 1차 치료제로 권고됨.[13] 여러 연구에서도 ETV와 TDF 사이의 바이러스 억제 효과는 대등한 것으로 알려져 약제 간 효과에는 크게 차이가 존재하지 않음.[14] 한편 만성 B형간염 환자들은 이러한 약제를 평생 복용해야 함. 따라서 치료 효과가 동일하게 기대되는 경우 환자의 동반 질환 및 약물의 부작용을 고려하여 1차 치료제를 선택해야 하며 이것은 전적으로 임상의사의 판단에 달려 있음.2. 연구 필요성국내에서 만성 B형간염 질환자들의 평균연령이 증가하고 항바이러스제의 장기간 복용 필요성에 따라 만성 B형간염의 합병증과 더불어 약물에 의한 부작용을 관리해야 할 필요가 있음. 한편 최근 연구에 따르면 TDF에 오래 노출된 환자의 경우 골감소에 따른 골절의 위험이 높게 나타났고,[15] 또 다른 연구에 따르면 TDF를 복용하는 환자군에서 대조군에 비해 척추 및 관골의 골밀도가 낮아짐.(Figure 5)[16] 골감소증은 골밀도를 평가하였을 때 T-socre가 ?1부터 ?2.5 미만인 경우로 정의되고 골다공증은 ?2.5 이하인 경 또는 골대사 질환자에서 만성 B형간염 약물 치료 가이드라인 [8]허가 약제대상 환자 기준TDF① HBeAg(+)로서 HBV DNA≥20,000IU/mL이거나 또는, HBeAg(-)로서 HBV DNA≥2,000IU/mL인 만성 활동성 B형간염 환자에서 AST 또는 ALT가 80단위 이상인 환자② 대상성 간경변증을 동반한 만성 활동성 B형 간염 환자: HBV DNA≥2,000IU/mL인 경우③ 비대상성 간경변증, 간암을 동반한 만성 활동성 B형간염 환자: HBV DNA 양성인 경우④ HBsAg(+)인 임산부로서 HBV DNA≥200,000IU/mL인 경우 임신 24-32주에 투여 시작, 출산 후 최대 12주까지TAF① TDF 대상 환자 기준 ①~③까지 동일* 단, ③번 항목 중 비대상성 간경변증 환자에서는 신기능 저하 또는 골다공증이 있는 경우에 한함.② 투여 중 간암으로 진행 또는 간이식을 받게 되는 경우 지속 투여 인정③ 말기 신부전증ETV① TDF 대상 환자 기준 ①~③까지 동일Besifovir① TDF 대상 환자 기준 ①~③까지 동일* 단, ③번 항목 중 비대상성 간경변증에서는 인정하지 않음.② 초치료로 Besifovir 치료 중 간암으로 진행한 경우 지속 투여 인정[Figure 7] 국내 만성 B형간염 치료제 보험급여 기준 [13]3. 연구 목적만성 B형간염을 진단받은 환자에서 골감소증, 골다공증에 대한 발생률을 확인함. 나이와 성별을 일치시킨 대조군과의 비교를 통해 골감소증 및 골다공증과 관련된 위험인자를 파악하여 질병 부담을 평가하는데 정보를 제공하고자 함.4. 연구 내용2013년부터 2021년까지 신촌세브란스 병원에서 만성 B형간염을 진단받고 골다공증(BMD) 검사를 최소 2회 시행한 환자군과 성별, 나이가 매치 된 대조군을 대상으로 후향적 환자-대조군 연구를 진행함. 본 연구의 outcome, sub analysis를 위한 추가적인 확인 사항 및 필요한 data는 아래와 같음.? primary outcome : 만성 B형간염 환자에서 골감소증 및 목적과 과정을 이해하고 자발적으로 동의한 대상자? 제외 기준- 관찰 기간 이전에 골감소증 및 골다공증을 진단받았거나 관련 약물을 복용 중인 자- HAV 및 HCV 또는 HIV에 동시 감염된 자- 골밀도에 영향을 주는 기타 내분비 질환 동반(갑상선 기능항진증 등)- 환자가 연구 참여를 거부한 경우- 대상자 중 동의서를 읽을 수 없는 자(문맹, 외국인 등)- 협조가 어려운 신경학적 이상이 있는 경우 (치매, 섬망 등)◈ 추진 계획1) 연구계획서를 임상시험윤리위원회(Institutional Review Board)에 제출2) 2013년 1월부터 2021년 12월까지 신촌세브란스 병원에서 만성 B형간염을 진단받아 추적관찰 중인 환자 중 골밀도 검사를 최소 2회 이상 시행한 환자군 선정3) 환자군과 나이 성별을 매칭한 대조군 선정4) 선정된 환자군 및 대조군에게 아래의 위험요인에 대해 과거 노출 여부 설문, 임상 자료 수집 및 골밀도 검사 데이터를 후향적 분석5) 수집된 데이터를 기반으로 국내 만성 B형간염 환자에서 골감소증 발생률과 위험인자 확인? 수집 임상 데이터구분항목간기능검사CBC, AST/ALT, ALP, GGT, total, billirubin albumin, PT/INR신장기능검사creatinine, eGFRHBV 증식 표지자HBeAg/anti-HBe, 혈청 HBV DNA, HBsAg다른 바이러스 중복감염IgG/M anti HAV, anti-HCV, anti-HDV, anti-HIV기타 혈액검사TSH, T3, T4, CK, Ca2+, vitamine D level 등간경화증 및 간암(필요시) 간생검/조직검사, 간 초음파, CT/MRI골감소증 및 골다공증골밀도검사를 통한 T-scroe 측정위험요인 관련 문진음주력, 약물 복용력 및 현재 복용 중인 약물/종류, 흡연력, 간질환의 가족력, 카페인 복용, (여성의 경우) 조기폐경 여부, 다른 진단받은 질병 유무, 기저질환 유무(고혈압, 당뇨, 고지혈증, 심뇌혈관질환, 만성신부전 등)? 위험요인구분항목확인 사항위험용
