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독성학 (심혈관계/생식발생 )

독성학 ( 심혈관계 / 생식 · 발생 )Contents 01 . 심혈관계 독성시험 02 . 생식 · 발생 독성시험01 심혈관계 독성 Cardia toxicity ( 심장독성 ) - 심근 변성 및 재생에 대한 독성영향 - 심근세포 사멸 - 미토콘드리아 기능 장애 - 심장 비대와 심부전 - QT 연장 - 심장 부정맥 , 심장비대 , 심부전 , 급성 및 만성 심장독성 Vascular toxicity ( 혈관독성 ) - 혈관 내피 세포의 반응 - 혈관 평활근 세포의 반응 - 염증성 병변 : 고혈압 , 저혈압 , 동맥경화증 , 출혈 , 부종 심혈관계 = 심장 + 혈관계01 심혈관계 독성 안전성약리시험 이란 의약품을 치료용량 범위와 그 이상의 용량으로 노출시켰을 경우 생리적 기능에 나타날 수 있는 바람직하지 않은 잠재적 약력학적 효과를 평가하기 위한 시험 안전성약리시험 목적 은 인체에서의 안전성과 관련이 있는 바람직하지 않은 약력학적 특징을 규명 하고 , 독성시험 또는 임상시험에서 관찰되는 물질의 약력학적 또는 병태생리학적 부작용을 평가 하며 , 관찰되거나 의심이 가는 약력학적 부작용의 기전을 조사하기 위한 것 이다 . 안전성 약리시험 (Safety pharmacology study) 안전성약리 필수시험 : 시험물질이 생명유지기능에 미치는 영향을 평가하며 GLP 를 준수하여 시험하도록 의무화하고 있다 . 필수시험은 인체에 투여하기 전에 반드시 선행되어 시험하여야 한다 . - 중추신경계에 대한 평가 - 호흡기계에 대한 평가 - 심혈관계에 대한 평가01 심혈관계 독성 안전성약리 필수시험 - 중추신경계에 대한 평가 - 호흡기계에 대한 평가 - 심혈관계에 대한 평가 : 혈압 , 심박수 및 심전도 검사 : 재분극과 전도이상 검사 = ICH 가이드라인 S7A 동일 , = OECD 가이드라인 (section4. health effects) 은 심혈관 독성에 대한 특정 test 방법이 없음 . 의약품 등의 약리시험기준 – 식품의약품안전처 고시 제 2015-83 호01 심혈관계 독성 심장박동 장애 : 심전도 를 확인하여 심장 독성을 확인 . = P- Q- R- S- T- U ( 전형적인 심전도 패턴 ) : 심박수 변화 , 수축성 , 전도성 , 흥분성 - QT 간격 연장 , 심실성 빈맥 , 부정맥 유발 심장독성 원인01 심혈관계 독성 심장에 있는 혈관 손상 : 관상동맥 혈관 손실 - 협심증 , 허혈성 심장질환 , 급성 관상동맥 증후군 : 허혈성 심장질환 동맥경화 - 심장으로 혈액이 공급 X - 심장 조직괴사 , 심근세포 파괴 - 심장 이상발생 심장독성 원인01 심혈관계 독성 심장 조직의 손상 - 심장 ( 심실 ) 비대 : 심장근육의 비정상적으로 커지거나 두꺼워짐 - 심근병증 : 심장근육 질환의 하나 : 심장근육이 커지거나 두꺼워지거나 단단해짐 - 심부전 : 심장이 말초 조직의 대사와 산소 요구를 충족시키기에 충분한 심박출량을 유지할 수 없는 것 심장독성 원인01 심혈관계 독성 혈압의 조절장애 : 혈관 수축성의 변화 - 혈압의 증가 또는 감소 - 고혈압 또는 저혈압 혈관 벽 손상 : 내피손상 - 염증성 플라그 형성 - 동맥경화 유발 : 평활근 손상 - 혈관내벽의 두꺼워짐 ( 수축이완이 안됨 ) - 혈관의 대사 질환 유발 = 정상혈관 ↓ , 혈관 경직↑ , 혈관 리모델링 혈관독성 원인01 심혈관계 독성 심혈관계 독성평가 Cardia toxicity ( 심장독성 ) - hERG assay, Telemetry Vascular toxicity ( 혈관독성 ) - Blood biomarker : 혈관내벽을 감싸고 있는 혈관 내피세포를 주요 표적으로 독성 확인 . 심혈관계 독성시험의 대체시험법은 없음02 생식 · 발생 독성시험 시험물질이 포유류의 생식 발생에 미치는 영향을 규명하는 시험으로 생식세포의 형성부터 수태 , 임신 , 분만 , 수유의 과정에서 독성을 확인 . 성 성숙한 동물 사용 (rat : 7~8 주 ) 생식 · 발생단계에 따라 세가지로 분류 ( Segment Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ) 생식 · 발생 독성시험 Segment Ⅰ Segment Ⅲ Segment Ⅱ02 생식 · 발생 독성시험 ICH S5(R3) 가이드라인에 따른 시험 분류 Fertility Segment Ⅰ pre/post natal toxicity Segment Ⅲ Embryotoxicity Teratogenicity Segment Ⅱ02 생식 · 발생 독성시험 SEG Ⅰ 시험 : 수태능 및 초기배 발생시험 암컷 , 수컷 모두 시험물질 투여하여 독성평가 투여 : 교배전부터 착상전까지 부검 : 분만전 ( 임신중기 ) 실시 교미율 , 착상율 , 생존율 , 흠수율 등을 측정하는 시험 성주기검사 , 정자검사02 생식 · 발생 독성시험 SEG Ⅱ 시험 : 배∙태자 발생시험 암컷 에만 시험물질 투여하여 독성평가 투여 : 착상부터 분만전까지 부검 : 분만전에 제왕절개 실시 모체의 제왕절개 성적 태자의 외표 검사 , 장기 및 골격의 이상유무 검사02 생식 · 발생 독성시험 SEG Ⅲ 시험 : 출생 전∙후 발생 및 모체기능 시험 암컷 에만 시험물질 투여하여 독성평가 투여 : 착상부터 분만 후 이유기까지 모체에 약물투여 모체의 분만 , 수유상태 차세대의 출생 후 신체 , 기능발달 , 행동검사Preclinical Clinical 02 생식 · 발생 독성시험 비임상 생식∙발생독성시험 자료 제출 IND package SEG Ⅱ SEG Ⅰ SEG Ⅲ New CTA (IND/IMPD) NDS (BLA/NDA/MAA) CTA amendment CTA amendment02 생식 · 발생 독성시험 비임상 생식발생시험 결과 활용 자료 활용 가임기 여성의 임상시험 등록을 지원하기 위해 수행됨 . 가임기 여성 및 임산부에게 처방하고 상담할 때 임상의에게 지침을 제공 . 모체 동물의 생식력 , 분만 및 수유와 F1 세대의 출생 후 성장에 대한 잠재적 영향을 평가하기 위해 수행 . 인체 위해성 평가02 생식 · 발생 독성시험02 생식 · 발생 독성시험 비임상 생식∙발생시험의 범위와 한계 규제 테스트 가이드라인은 위험을 파악하기 위한 첫 번째 단계일 뿐입니다 . 이러한 연구에서 관찰된 효과에 대해서는 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요합니다 . 이 가이드라인은 모든 생식∙발생시험의 매개변수를 다루지는 않았습니다 . 내분비 상태 , 태반 병리 , 생식 노화 및 태반 / 유즙 이동은 확인할 수 없습니다 . 미래 비임상 생식∙발생시험의 방향 많은 양을 스크리닝 할 수 있는 in vitro test 개발 시험에 사용되는 대체종 ( 하등동물 ) AI, 컴퓨터 등의 과학적 기술 사용 . 메커니즘을 기반으로 예측 .{nameOfApplication=Show}

의/약학| 2024.01.04| 19페이지| 3,500원| 조회(142)

독성학, 발생, 생식, 심혈관

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Liposome 제형을 이용한 약물전달기술

Liposome 제형을 이용한 약물전달기술Table 01 Liposome 02 03 Liposome 제조 기술 Liposome 활용 04 Liposome 의약품01 Liposome mRNA 백신과 Liposome01 Liposome mRNA 백신과 Liposome01 Liposome mRNA 백신과 Liposome01 Liposome? Liposome 정의 : 인지질을 수용액에 넣었을 때 생성되는 인지질 이중층의 속이 빈 방울 같은 구조를 이룬 것을 말함 - 인지질은 세포막의 주요 성분으로 리포좀은 물질을 선택적으로 흡수해 크기가 커질 수도 있고 , 커지면 작은 리포좀 방울로 분리될 수 있음 - 인지질은 친수성 특성을 가지는 Head 그룹과 소수성 특성을 가지는 T ail 그룹으로 나눌 수 있음 . - 따라서 , 리포좀 생성 시 이중층의 내부는 친수성의 특성을 가져 친수성 약물을 담지할 수 있고 , 이중층 사이는 소수성 특성을 가져 소수성 약물을 담지할 수 있음01 Liposome? Liposome 1960 년대 처음 리포좀이 발견되었으며 , 다양한 연구 끝에 30 년 후인 1995 년에 세계 최초로 리포좀 의약품이 허가되었음 ( Doxil ) 이후 마취제의 통증 감소를 목적으로 리포좀 제형이 개발되었고 코로나 19 발생에 따라 mRNA 기반 리포좀 제형이 개발되었음 ACS Nano 2021, 15, 11, 16982–1701501 Liposome 의 종류 Liposome 기본적인 리포좀에 물질 변경이나 사용하는 약물에 따라 다양한 리포좀 제형을 제조할 수 있음 특정 물질과 특이적으로 결합하는 ligand, 면역단백질을 회피 할 수 있는 물질 , 특정 환경 (pH, 온도 , 전자기 ) 등에 민감한 물질을 사용하여 원하는 형태의 제형 제조 가능 SLN 과 NLC 의 경우 인지질 보다는 양친매성 갖는 물질을 이용하여 제조한 리포좀 형태로 보면 됨 (ex: Polysorbate , Poloxamer , Polyvinyl alcohol, paraffin 등 ) ACS기에 다라 micelle 또는 인지질 이중층의 liposome 형태로 만들어짐 입자를 형성할 수 있는 계면 활성을 갖는 물질들의 CMC 농도는 형광물질 ( 소수성 ) 을 이용하여 확인할 수 있음 - 소수성 형광물질의 경우 물에서 발광 intensity 가 낮으나 , 입자화 된 micelle 내부에 봉입되게 되면 발광 intensit 가 높아짐 - 이를 이용하여 수상에 물질의 농도를 점점 높여가며 형광 intensity 를 확인하여 CMC 농도를 확인하고 이를 바탕으로 연구에 활용함 . - 최근에는 Tensiometer 를 활용하여 표면장력을 측정함으로써 계면 활성을 갖는 물질의 CMC 농도를 확인할 수 있음 packing parameter (P)02 1. Thin-Film Hydration(TFH) Liposome 제조 기술 일반적으로 많이 사용되고 오래된 간단한 방법임 주요 인지질과 약물 ( 소수성일 경우 ) 을 유기용매 (DCM, Chloroform, EtOH , MeOH 등 ) 에 용해시킨 후 45 ~60℃ 온도의 진공 펌프로 유기 용매를 증발 시킴 (A~B) 용매가 모두 증발되면 얇은 지질 film 이 형성되며 , 약물 ( 친수성일 경우 ) 이 들어 있는 수용액이나 버퍼 등을 넣어 주어 수화시킴 (C~D) 원하는 크기와 균일한 입자를 만들어 정제하여 최종 Liposome 을 얻음 - 가장 간단하게 만들 수 있는 방법이나 유기용매 100% 제거의 어려움과 약물 봉입율이 낮고 대량 생산이 어려움02 2 . Detergent Removal(Depletion) Liposome 제조 기술 유기용매 대신 계면활성제를 사용하여 지질을 용해시켜 제조하는 방법 주요 인지질을 계면활성제 (sodium cholate, Triton X-100, Sodium deoxycholate , alkyl glycoside 등 ) 와 혼합하여 용해시킴 일반적인 수용액이나 버퍼에 넣어 수화를 시켜 micelle 을 형성 희석 또는 투석을 이용하여 계면활성제 성분을 제거하여 최종 리포좀을 everse-Phase Evaporation Liposome 제조 기술 유기용매에 수상을 넣어 제조하는 방법 인지질을 유기용매에 녹임 ( Dietyl ether, Chlorofrom , isopropyl ether, MeOH 등을 사용 ) 약물이 들어있는 수상을 유기용매에 넣어 liposome 이 형성되도록 함 추가 균일화 작업을 통해 균일한 크기를 만들고 유기용매 증발을 통해 유기용매를 제거함 - 거대 분자를 봉입하기에 용이하여 봉입율이 최대 65% 까지 나타난다고 함 . 하지만 , 유기용매 제거의 어려움과 대량생산의 어려움이 존재함02 주요 인지질 성분들 Liposome 제조 기술 Cholesterol02 Liposome 제조 기술 # Liposome downsizing Sonication Method Extrusion Method High-Pressure Homogenization Method02 Liposome 제조 기술 5. Micro-fluidic Journal of Controlled Release 344 (2022) 80–96 유기용매 ( 에탄올 ) 과 수상이 미세한 채널에서 만나 연속적으로 liposome 이 생성되는 방법 주로 에탄올을 사용하여 인지질을 녹이고 수상에 약물을 녹이도록 함 시작점은 2 개의 채널로 각각 유상과 수상을 흘려주고 1 개의 채널에서 만나 liposome 이 형성되도록 함 농도와 흐르는 시간 및 채널의 구조를 통해 크기를 조절할 수 있음 . - 상대적으로 독성이 낮은 에탄올을 사용하며 , 채널의 구조를 통해 원하는 크기를 갖는 liposome 을 생산할 수 있으며 , 후처리 작업이 불필요한 장점이 있으나 , 조건에 따른 민감도가 높으며 , 대규모 생산의 제한이 있음 . - 화이자 및 모더나의 코로나 백신 생산 방법02 Liposome 제조 기술 6. Liposome 의 멸균 리포좀의 경우 비경구 투여가 주를 이루기 때문에 멸균이 중요한데 크게 증기가열 ( 오토클레이브 ), 자외선 (UV) 및 감마선 , 가스 (Ethyl존재하는 미생물을 무균 막 (0.22 mm) 으로 여과하는 방법으로 상대적으로 시간이 오래 소 요됨 - 0.2 mm 보다 큰 리포좀을 사용하게 된다면 적용하기 어려움 5. 무균 제조 - 멸균된 재료와 장비를 갖춘 멸균 환경에서 조제 및 생산하는 것으로 많은 단계를 거치기 때문에 상당히 복잡하고 비용이 많은 듬 - 무균 수준을 쉽게 평가할 수 없어 잠재적인 오염 위험이 남아 있을 수 있음03 Liposome 의 활용 – Drug and Vaccine 전달 Liposome 활용 # 주로 항암제 , 백신 전달을 위한 약물 전달체로 리포좀이 많이 연구되고 있으며 , 의약품으로 승인되어 사용되고 있음 # mRNA 백신 ( 코로나 백신 ) 사용으로 인하여 최근 mRNA 백신 개발이 활발히 이루어지고 있음 - Zika , rabies( 광견병 ), Cytomegalovirus( 헤르페스 ), Tuberculosis, Influenza 백신 등 # 항암제로는 Melanoma, Ovarian, Triple-negative breast, Colon, Gastrointestinal, Bladder, Lymphoma 등 다양한 암 치료를 위해 mRNA 기반 치료제가 연구되고 있음Liposome 의 활용 – 의료 이미징 03 Liposome 활용 # MRI, CT, PET, SPECT 등 장비를 활용한 의료 진단으로 liposome 을 활용함 # 리포좀의 표면에 특이적 ligand 를 도입하거나 방사성 동위원소 내재화 및 EPR 효과를 통해 암과 같은 질병 진단을 용이하게 할 수 있음 # 방사성 동위원소로 테크네튬 - 99m(Technetium-99m, 반감기 6 h), 인듐 - 111(Indium-111, 반감기 68 h), 갈륨 - 67(Gallium-67, 반감기 78 h) 을 주로 사용함 # 추가적으로 최근 진단과 치료를 동시에 할 수 있도록 진단제와 의약품을 리포솜에 동시에 넣어 하이브리드 치료제가 개발중임 - 최근 진단과 치료를 동시에 하는 새로운 분야가 연구되고 있으며 게 전달하는 목적으로 사용되기도 함 # 에센셜 오일을 포함한 식품 관련에 사용되는데 , 페퍼민트 오일 , 비타민 A, B2, B23, D2, E 와 같은 비타민 , 팜유 , 코코넛 오일과 커큐민 , 아스타잔틴 , 리포산 및 녹차 추출물 등의 영양분을 전달하기 위하여 사용하고 있음 # 이외 농업 분야에서 농약을 전달하거나 병해충을 제거하기 위한 약물전달체로 연구되고 있음04 Liposome 의약품 1. Doxil ® # 1995 년 세계 최초 FDA 승인을 받은 리포좀 의약품 ( 항암제 , 정맥주사 ) # 항암제 성분인 Doxorubicin(DOX) 을 봉입한 리포좀으로 , DOX 는 친수성 물질로 많이 사용되었으나 부작용이 심하여 리포좀 제형이 개발되었음 # 부작용을 줄일 수 있었으나 , 리포좀 안에서 DOX 가 방출되지 않는 문제가 있어 실제 치료 효과는 미비했다는 의견이 있음 # 2011 년 Doxil 의 특허 만료 후 여러 회사에서 제네릭을 통해 Doxil 과 유사한 제품을 만들어 판매하고 있음04 2. AmBisome ® Liposome 의약품 # 1997 년 FDA 승인을 받은 비항암제 리포좀 의약품 ( 수액을 통한 정맥주사 ) # Amphotericin B 라는 성분을 함유하고 있으며 , 진균증 , 리슈만편모충증에 대한 항진균제임 # Amphotericin B 는 곰팡이 세포막의 ergosterol 에 부착하여 항균작용을 나타내나 , 인체의 콜레스테롤 성분과도 친화력이 높아 세포 독성을 일으킴 # 이러한 독성 부작용을 완화하고자 리포좀 제형으로 개발됨04 3. Exparel ® Liposome 의약품 # 2011 년 FDA 승인을 받은 리포좀 형태의 국소 마취제 # Bupivacaine 라는 마취제 성분을 함유하고 있으며 , 주로 수술 후 통증 감소를 위하여 국소적으로 사용되나 운동신경 차단 , 심혈관 독성의 부작용이 있음 # 리포좀에 마취제를 봉입하여 부작용을 줄이고 국소 투여 후 sustain-release 를 통해 기존 제형보다 낮은 용량으로 how}

자연과학| 2024.01.04| 26페이지| 4,000원| 조회(236)

DDS, 약물전달기술, liposome, 제형연구

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시험법밸리데이션 실무 (HPLC 시험법밸리데이션)

시험법밸리데이션 실무 (HPLC 시험법밸리데이션 )문서의 제목 시험법 밸리데이션 정의 밸리데이션 항목 시험법밸리데이션 실무와 HPLC 시험법밸리데이션 실습01 시험법 밸리데이션 정의 항목 분석법 밸리데이션 시험법 밸리데이션 대상 공정서에 기재되지 않은 분석법 공정서에 기재된 기시법 목적 대상물질에 대한 신규 분석법 개발에 대한 검증 품질 보증을 위한 품질관리 시험법 검증 / 제품 제조 판매 허가 허용기준 ICH guideline parameter 선별적 적용 ICH guideline parameter 모두 적용 적용 예 아세트아미노펜 액체질량분석법 개발 아세트아미노펜 정 확인 / 정량 시험 대표 적용 기관 위탁 시험기관 ( 분석센터 ) 신규 분석법 개발 과제 수행기관 GMP ( 제조사 )01 내용 요약 상세 내용 상세 내용 시험법 밸리데이션 정의 시험법 종류 항목 확인시험 불순물 시험 정량시험 * 용출시험 * 함량시험 / 효능시험 정량시험 한도시험 정확성 - + - + 정밀성 반복성 - + - + 실험실 내 정밀성 - + - + 특이성 + + + + 검출한계 - - + - 정량한계 - + - - 직선성 - + - + 범위 - + - + 확인시험 (Identification test): 검체 중 분석대상물질을 확인하기 위한 시험 검체의 특징 ( 스펙트럼 , 크로마토그래피 상의 동태 , 화학 반응성 등 ) 을 표준품과 비교하여 확인 불순물 시험 (Testing for impurities): 검체 중에 존재하는 불순물 ( 유연물질 , 중금속 , 잔류용매 등 ) 의 한도시험 또는 정량시험 . 검체의 순도 (purity) 특성을 정확히 반영하기 위한 것 정량시험 (Assay procedures): 검체 중의 분석대상물질을 측정하기 위한 것 원료의약품의 경우 주요 성분을 정량적으로 측정하는 것을 의미 , 완제의 경우 활성 성분의 정량시험에 적용 시험법 밸리데이션 : 의약품 등의 품질관리를 위한 시험방법의 타당성을 미리 확인하는 과정02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 특이성 (Specificity) : 불순물 , 분해물 , 배합성분 등의 혼재 상태에서 분석대상물질을 선택적으로 정확하게 측정할 수 있는 능력 선택성 (Selectivity) : 분석물질과 내부표준물질을 시료 내 존재하는 다른 물질과 분리하여 정량하는 분석 능력 특이성은 일반적으로 단일 성분을 측정하는 능력이며 , 선택성은 다른 물질로부터 분석물질을 분리하여 측정할 수 있는 능력 특이성 (Specificity)02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 확인시험 : 검체 중 분석대상물질을 확인 , 구조적으로 유사한 화합물 공존 시 이를 식별할 수 있는 방법이어야 한다 . 특이성 (Specificity) 분석대상물질을 함유한 검체 분석대상물질을 포함하지 않은 검체 분석대상물질과 유사하거나 관련성 있는 물질 + - - 정량시험 : 검체 중에 존재하는 분석대상물질의 양 또는 역가를 정확하게 측정할 수 있는 정확한 결과 제공 순도시험 : 유연물질 시험 , 중금속 , 잔류용매 함량 등 분석대상물질의 불순물 함량을 정확히 명시할 수 있어야 한다 . 크로마토그래피법02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 직선성 : 검체 중 분석대상물질의 양 ( 농도 ) 에 비례하여 일정 범위 내에 직선적인 측정값을 얻어 낼 수 있는 능력 분석하고자 하는 물질의 표준품으로 표준원액을 제조하고 농도별로 희석하여 평가 검체의 구성성분을 포함하는 혼합물을 만들고 여기에 각 농도에 해당하는 표준품을 첨가하여 평가 ( 기질의 영향이 있을 때 사용 ) 흩어져있는 실험점들을 지나는 ‘ 최적 ’ 직선을 그리기 위해 최소 제곱법 사용 직선성 (Linearity) =SLOPE =INTERCEPT =RSQ02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 범위 : 적절한 정밀성 , 정확성 및 직선성을 충분히 제시할 수 있는 검체 중 분석대상물질 양 ( 또는 농도 ) 의 하한 및 상한값 사이의 영역 범위 (Range) 시험항목 권장되는 최소 범위 정량시험 (Assay) 분석농도의 80~120% 제제균일성시험 분석농도의 70~130% 유연물질 보고수준 ( 의약품 품목허가 , 신고 , 심사규정 ) 으로부터 허용기준의 120% 원료 보고수준 : 0.05%/0.03% ( 일일복용량 ≤ 2g / ＞ 2g) 제제 보고수준 : 0.05%/0.03% ( 일일복용량 ≤ 1g / ＞ 1g)02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 정확성 : 측정값이 이미 알고 있는 참값이나 표준값에 근접한 정도 정확성 (Accuracy) 규정된 범위를 포함하는 최소한 3 농도에 대해서 시험방법의 전 조작을 적어도 9 회 반복 측정해야 한다 . ( 예 : 각 3 농도당 3 회씩 반복 측정 ) 시험 기준 정량시험 : 분석 농도의 80, 100, 120% 에서 평균 회수율 98~102% 불순물 시험 : 분석 농도의 50, 100, 150% 에서 평균 회수율 80~120% 회수율 (%)= 측정값 / 이론값 X 100 =CONFIDENCE02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 정밀성 : 균일한 검체로부터 여러 번 채취하여 얻은 검체를 정해진 조건에 따라 측정하였을 때 각각의 측정값들 사이의 근접성 ( 분산정도 ) 정밀성 (Precision) 반복성 (Repeatability): 동일 실험실내에서 동일한 실험자가 동일한 장치 , 기구 , 시약 , 조작 조건하에서 균일한 검체로부터 얻은 복수의 검체를 반복분석 실험하여 얻은 측정값들 사이의 근접성 실험실 내 정밀성 (Intermediate Precision): 동일 실험실내에서 다른 실험일 , 다른 시험자 , 다른 기구 또는 장비 등을 이용하여 실험하여 얻은 측정값들 사이의 근접성 실험실 간 정밀성 (Reproducibility): 서로 다른 실험실에서 하나의 동일한 검체로부터 얻은 측정값 사이의 근접성 1. 규정된 범위를 포함하는 농도에 대해서 시험방법의 전 조작을 적어도 9 회 반복 측정한다 . ( 예 : 각 3 농도당 3 회씩 반복 측정 ) 2. 시험농도의 100% 에 해당하는 농도로 시험방법의 전 조작을 적어도 6 회 반복 측정한다 . 시험기준 : 정량시험의 경우 상대표준편차 2% 이하02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 검출한계 : 검체 중에 존재하는 분석대상물질의 검출 가능한 최소량 으로 , 반드시 정량 가능할 필요는 없다 . 시각적 평가에 근거하는 방법 신호 대 잡음 (signal to noise) 에 근거하는 방법 반응의 표준편차와 검량선의 기울기에 근거하는 방법 검출한계 (Detection Limit) Background 에 잡음 peak 가 있는 시험방법에 적용  Signal to Noise ( S/N) = 2H/h 검출한계 Blank 의 확률분포 시료의 확률분포 1%  Blank 의 신호가 검출한계보다 높을 확률이 1% 가 되려면 , blank 의 t- 분포함수 계산에 따라 blank 의 신호가 표준편차의 3.3 배 만큼 커야 한다 . (n=6) n T 값 4 4.54 5 3.75 6 3.36 7 3.14 8 3.0002 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 정량한계 : 적절한 정밀성과 정확성을 가진 정량값으로 표현할 수 있는 검체 중 분석대상물질의 최소량 분석대상물질을 미량으로 함유하는 검체의 정량시험이나 불순물 , 분해생성물 결정에 사용되는 정량시험의 밸리데이션 항목 시각적 평가에 근거하는 방법 신호 대 잡음 (Signal to noise) 비에 근거하는 방법 반응의 표준편차와 검량선의 기울기에 근거하는 방법 정 량 한계 (Quantitation Limit)  Blank 의 신호가 검출한계보다 높을 확률이 0.01% 가 되려면 , blank 의 t- 분포함수 계산에 따라 blank 의 신호가 표준편차의 10 배 만큼 커야 한다 . (n=6 이상 )02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 완건성 : 시험방법의 조건이 일부 의도적으로 변경되었을 때 측정값이 영향을 받지 않는지에 대한 척도 시험방법이 사용되는 동안 그 시험법을 얼마나 신뢰할 수 있는 지에 대한 지표 시험방법 개발단계에서 평가되어야 함 시스템적합성에 관한 인력의 파라미터를 확립하고 확인함으로써 시험방법의 타당성이 유지되고 있음을 보증 완건성 (Robustness) 공통 LC GC 시험용액의 안정성 추출 시간 이동상의 pH 이동상 조성 변경 컬럼 변경 온도 유속 컬럼 변경 온도 유속02 내용 요약 상세 내용 상세 내용 밸리데이션 항목 시스템적합성은 대부분의 시험방법에 있어서 없어서는 안 될 시험방법의 일부분으로서 분석기기 , 분석조작 , 분석대상 검체 등으로 구성된 전체 시스템이 적절하게 가동되도록 하기 위한 것 공시험액 , 표준액 , 내부표준액 및 검액의 주입 순서를 규정하고 , 필요한 경우 이동상의 조제 방법을 상세히 설명하고 이동상 조성의 조정이 피크유지시간에 미치는 영향을 시험방법에 포함시켜 설명한다 . 특별한 조작조건이 있으면 구체적으로 제시해야 한다 . 시스템적합성 (System suitability)감사합니다 .{nameOfApplication=Show}

의/약학| 2023.12.22| 15페이지| 3,500원| 조회(335)

HPLC, 시험법, 밸리데이션

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QbD 실험계획법

QbD 실험계획법문서의 제목 Contents 1. DoE 및 데이터 분석 2. 기초 통계 3. 요인설계 4. 반응표면설계1. DoE 및 데이터 분석 1) 실험계획법의 개요 (1) Design of Experiment - 실험에 대한 계획 방법 - 최소의 실험 횟수로 최대의 정보를 얻기 위해 실험을 어떻게 행하고 데이터를 어떻게 취하며 어떤 통계적 방법으로 데이터를 분석할 것인가 ? (2) 실험계획의 단계 (3) 실험계획의 기본 원리 - 랜덤화 (Randomization), 반복실험 (Replication), 블록화의 원리 (Blocking) 2) 주요 용어 - Factor ( 인자 or 요인 ): input, 실험 인자 , X 로 표현 - Response ( 반응치 ): output, Y - 수준 (Level): 각 인자의 실험 설정치 * 2 수준 실험 : 인자별 조건이 2 가지인 경우 * 다수준 실험 : 인자별 조건이 3 가지 이상인 경우 - 처리 (Treatment): 실제 실험 조건 , 인자 수준들의 결합1. DoE 및 데이터 분석 3) DOE 단계 ① DOE 준비 문제 및 목적 정의 : 실험 대상 파악 , 목표 정의 공정 관련 지식 및 정보 검토 : 관측 또는 이전 실험을 통해 얻은 지식과 관련 배경 정보 검토 ex. 공정 성능 및 공정 변통에 영향을 주는 요인 또는 공정 조건을 파악한다 공정의 안정성 검토 - 통계적 관리 상태에 있어야 함 : 통계적 공정 관리 (SPC, statistical process control) 시스템에 의한 측정 ② 인자 선별 (screening)) : 제품의 품질에 영향을 주는 핵심 변수를 식별하여 변수의 수를 줄이는 것 ③ 최적화 : 소수의 핵심 변수들에 대하여 각 실험 요인의 최상 또는 최적 값 결정 ④ 확인 : 예측된 최상의 공정 조건에서 확인 실험 수행1. DoE 및 데이터 분석 Known factors Unknown factors Screening Estimated effects and Interactions R and FMEA. * Establish DS and NOR from knowledge space. * Use DoE, modeling, and multivariable statistical analysis. * Design CS to ensure consistency of product quality. * Use PAT (Process analytical technology), QRM. * Continual improvement beyond filing until discontinuation.1. DoE 및 데이터 분석 5) QbD 개요 (Quality by Design) (3) Design space : to understand product process better2. 기초 통계 1) 데이터의 특성 2) 가설 검정 : 모집단의 모수 값이나 확률분포에 대하여 어떤 가설을 설정하고 이 가설의 성립여부를 표본으로 판단하여 결정내리는 것 ① 가설 설정 : 귀무가설 (H0) 과 대립가설 (H1) 설정 ② 유의수준 ( α ) 결정 : 신뢰수준 (1- α ) 결정 ③ 검정통계량 산출 및 P-value 산출 ④ 귀무가설 기각 여부 결정 ⑤ 결과 값 해석2. 기초 통계 2 ) 가설 검정 가설 설정 귀무가설 (Null hypothesis; H 0 ) “Equal(=); 같다 ” - 과거로부터 알려져 왔던 모수에 대한 일반적인 내용 - 대립가설을 입증할 수 없을 때 , 대립가설을 무효화시키면서 받아들이는 가설 대립가설 (Alternative hypothesis; H 1 ) “Not equal (≠); 같지 않다 ” - 자료로부터 강력한 증거에 의하여 입증하고자 하는 내용 (2) 오류 제 1 종 오류 ( α ): 귀무가설이 진실임에도 불구하고 , 이를 기각하는 오류 제 2 종 오류 ( Β ): 대립가설이 진실임에도 불구하고 , 이를 기각하는 오류2. 기초 통계 2) 가설 검정 (3) 유의수준 : 1 종 오류 α 의 최대치 - 귀무가설 H 0 가 참일 때 H 0 을 기각할 오 (1) 분산분석의 가정 독립성 , independence : 반응변수의 값인 측정치는 무작위로 얻어진 것이고 , 서로 독립적이다 . 분산의 동일성 , homogeneity of variance : 각 처리그룹간 측정치 ( 또는 오차 ) 의 분산은 동일하다 . 정규성 , normality : 측정치 ( 또는 오차 ) 의 분포는 정규분표이다 . (2) 일원 분산분석 : 그룹 3 개 이상의 평균을 비교하여 서로 유의하게 다른지 판단 , 특정 그룹 간의 차이 추정 통계분석 분산분 석 일원 분산 분석 https://support.minitab.com/ko-kr/minitab/18/%EB%B3%B4%EC%A1%B0_%EB%8F%84%EA%B5%AC_%EC%9D%BC%EC%9B%90_%EB%B6%84%EC%82%B0_%EB%B6%84%EC%84%9D.pdf 귀무가설 : 모집단의 평균은 같다 (P-value≥0.05) 대립가설 : 적어도 하나는 다르다 (P-value 0.05 )3 . 요인설계 , Factorial Designs 1) 요인설 계 요인설계의 목적 - 어떤 변수가 반응치에 가장 강하게 영향을 미치는가 ? - 반응치를 최적화하는 요인의 설정은 무엇인가 ? 요인설계를 사용하는 경우 - 반응에 대한 각 요인의 효과를 효율적으로 추정하려는 경우 - 반응에 대한 두 개 이상의 요인의 교호효과를 추정하려는 경우 - 설계에 중앙점을 포함하여 반응의 곡면성을 검토하려는 경우 장점 : 여러 요인이 공정에 미칠 수 있는 효과에 대해 동시에 연구 가능 : 실험 수행 시 시간 및 비용 면에서 효율적 , 요인간 교호효과 연구 가능 요인 설계 생성 : 통계분석 실험계획법 요인 요인설계생성 https://support.minitab.com/ko-kr/minitab/18/help-and-how-to/modeling-statistics/doe/how-to/factorial/create-factorial-design/create-general-full-factorial/before-you-s인 경우 , 반응인자들 간의 상대적인 중요도 지정 - 똑같이 중요한 경우 모두 1 로 입력 , 중요할 수록 큰 값 만족도 함수 : 0~1 사이의 값 - 1 은 이상적인 경우 , 0 은 반응 인자가 허용 한계 밖에 있다는 것을 의미3. 요인설계 , Factorial Designs 5) 반응 최적화 : design space 구하기 통계분석 실험계획법 요인 반응 최적화 도구 - 목적 : 목표값 (Design space 를 만족하는 요인의 범위를 찾기 위함 ) - CI ( 신뢰구간 , Confidence Interval): 선택된 인자의 설정에서 평균 추정치가 모평균을 포함할 가능성이 ex. 95% 인 구간 - PI ( 예측구간 , Prediction Interval): 선택된 인자의 설정에서 미래의 개별 관측치가 예측구간에 포함될 가능성이 95% 인 범위 통계분석 실험계획법 요인 중첩 등고선도 https://support.minitab.com/ko-kr/minitab/18/help-and-how-to/modeling-statistics/using-fitted-models/how-to/overlaid-contour-plot/before-you-start/overview/ - 흰 부분 안에서 오차를 고려하여 NOR 설정3. 요인설계 , Factorial Designs 6 ) 부분 요인 설계 (Fractional Factorial Design) 부분배치법 완전요인설계의 부분집합을 이용하여 주효과와 낮은 차수의 교호효과에 대한 정보를 얻는다 . 고차항을 무시해도 되는 경우 , 부분배치법으로 주효과와 2 차 교호효과에 대한 정보를 얻을 수 있음 . (2) 실험의 축소로 발생하는 개념 설계 생성자 , Design generator: 전체 런의 집합에서 어떤 부분을 선택할지 결정 교락 , Confounding : 효과가 다른 효과와 구분할 수 없는 경우 ( 독립적으로 추정할 수 없음 ) 별칭구조 , Alias structure: 교락의 패턴 설명 해 , Resolution: ace Designs 1) 반응 표면 분석법 (1) 반응 표면 분석법의 필요성 반응치를 최적화하는 인자들의 수준을 찾기 위해 Y 와 X 들 사이에 2 차 식의 수학적 모형이 필요한 경우 주어진 핵심 인자의 변화에 대해 Y 가 어떻게 변하는지 확인 Y 에 영향을 미치는 2~3 개의 핵심 인자가 선정되었을 때 , 각 인자의 최적 조건을 도출하기 위해 곡면성 모형화 및 최적반응을 찾기 위해 (2) 순차적 실험 전개 부분 요인 설계 : 유의한 인자 선별 완전 요인 설계 : 주효과 / 교호효과 파악 , 곡률효과 파악 반응 표면 설계 : 최적 조건 도출 6~15 개 요인 2~5 개 요인* 점 : 수행될 실험 런 , K: 요인 개수 Cube point : 2 K 요인 설계점 ( 꼭지점 ) Axial point : 축 점 ( 별 점 ) Center point : 중앙점 꼭지점 , 축 점 , 중앙점 함께 표시 꼭지점 중앙점 축 점 중앙점 4. 반응 표면 설계 , Response Surface Designs 2) 중심 합성 계획법 , Central Composite Design (CCD) : 일반적으로 많이 사용되는 반응표면설계 요인 2 개로 구성된 중심 합성 계획법 설계 중심 합성 계획법의 장점 - 1 차 항과 2 차 항을 효율적으로 추정 가능 - 사전에 수행한 , 중심점이 있는 요인배치법 설계에 축점을 추가하여 반응변수의 곡면성을 모형화할 수 있음4. 반응 표면 설계 , Response Surface Designs 2) 중심 합성 계획법 , Central Composite Design (CCD) (1) 설계 생성 : 통계분석 실험계획법 반응 표면 설계 반응 표면 설계 생성 설계유형 : 중심합성계획법 https://support.minitab.com/ko-kr/minitab/18/help-and-how-to/modeling-statistics/doe/supporting-topics/response-surface-designs/response-surface-central-com}

자연과학| 2022.01.21| 30페이지| 5,000원| 조회(218)

실험계획법, 통계분석, QBD

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통계적 공정 관리 SPC (Statistical process control)

통계적 공정관리 (SPC)문서의 제목 통계적 공정관리 (SPC) 의 개념 Control chart 의 개념 Control chart 의 종류 JMP 예시 통계적 공정관리 (SPC)01 SPC (Statistical process control) 1920 년 Walter Shewhart 에 의해 개발되어 제조 과정에서의 질 향상을 위해 활용 공정 내 다양한 데이터를 수집 / 분석하여 품질 혁신활동이 지속적인 개선활동으로 이어질 수 있도록 지원하는 시스템  “ 제조제품의 경제적인 품질관리 ” SPC 의 최종목적은 목표치 중의 ( 규격을 무시해도 좋을 정도로 ) variation 을 최소화 하는 것 시간에 따른 결과의 변화를 나타내는 Control charts 의 구성이 핵심 요소 일정 기간 동안 측정된 결과 변수 필요 통계적 공정관리 (SPC ) 의 개념 S (Statistical): 통계적 자료와 분석기법의 도움을 받아 P (Process): 프로세스의 품질변동을 주는 원인과 프로세스의 상태를 파악하여 C (Control): 주어진 품질목표가 달성될 수 있도록 지속적인 프로세스 개선이 이루어지도록 관리하는 활동02 Control Chart 시간은 X 축 , 결과 변수는 Y 축으로 구성 UCL, LCL 은 평균으로부터 3 * Standard deviation Control Chart 의 개념  측정한 결과 변수의 평균  UCL (Upper C ontrol Limit): 관리상한선  LCL (Lower C ontrol Limit): 관리하한선Control Chart 산포 (variation) 의 종류 ( 원인 ) 는 2 가지 – 우연원인 , 특수원인 관리도 (Control chart) 도 작성의 가장 중요한 목적은 우연원인과 특수원인 두 가지를 구분하고 , 특수원인이 존재하는지 여부를 판단하는 것 02 Control Chart 의 개념특수원인 은 중심치가 변화하거나 산포의 크기가 변하는 것 중심치 , 산포가 변화되지 않고 규격을 벗어남 . 이는 우연원인에 의한 산포 발생이라 할 수 있으므로 관리자 , 감독자 가 다시 설비 , process 를 재정비 해야 함 특수원인 : 작업자 근무 시 숙련도 미숙 등으로 문제 발생 02 Control Chart 의 개념03 Control Chart 의 종류 평균 에 대한 관리도 : 일반적으로 n=2 이상일 때는 X bar 관리도를 사용하며 ,n=1 일 경우는 I 관리도 사용 산포 에 대한 관리도 : n 이 작을 경우 (5 이하 ) R 관리도 사용 , n 이 커짐에 따라 S 관리도 사용 불량율 관리도 : p, np 관리도 . 표본 크기가 동일한 경우 np, 그렇지 않을 경우 p 관리도 사용 결 점 수 에 대한 관리도 : c, u 관리도 . 표본 크기가 동일한 경우 c 관리도 , 그렇지 않을 경우 u 관리도 사용 공정의 아주 작은 변화에 대해 민감 한 관리도는 누적합 관리도 (CUSUM) 와 이동 지수가중 이동평균 (EWMA ) 사용03 X-bar and S control charts 결과 변수가 정규분포를 기반으로 하는 continuous data 인 경우 사용 X-bar chart: process 가 시간의 흐름에 따라 stable 하게 변하는지 ( 공정 평균 관리 ) S control chart: 각 subgroup 에서 특수원인 (special causes, outlier) 가 있는지 ( 공정 변동 관리 )  군의 크기 ( Subgroup size) 가 비교적 클 때 사용 Control Chart 의 종류 계단형 Control limit  Sample sizes vary across subgroups03 X bar R Control chart 계량치 관리도에서 가장 흔하게 쓰이는 관리도로 X bar 관리도와 R 관리도를 합친 관리도 R control chart : 군 내의 산포 변화 ( 범위 ) 를 확인  군의 크기 (Subgroup size) 가 5 또는 그 이하일 때 사용 시료군별 중앙값 및 범위로 공정을 해석 , 관리하는 관리도 Control Chart 의 종류 관리도 작성 절차 데이터 수집 ( 군의 크기 : 3~5 개 , 군의 수 : 20~25 군 ) 평균치 계산 ( 각 군의 평균치 계산 , 측정치 자릿수 보다 한자리 아래까지 ) 범위 계산 ( 각 군의 범위 계산 ) 총 평균치 계산 범위의 평균치 계산 X bar 관리도의 관리한계선 계산 R 관리도의 관리한계선 계산 관리 한계선을 벗어나는 ( 이상 점 ) 구별  관리 상태 판정03 P Control chart NP Control chart P 관리도 : 계수형 관리도에서 가장 흔히 쓰이는 관리도로 불량율 의 변화를 탐지하여 공정 상태를 확인하고자 할 때 사용 ( 측정이 불가능하여 계수치로 밖에 나타낼 수 없는 품질특성이나 , 측정이 가능하더라도 합격여부 판정만이 목적인 경우 ) NP 관리도 : 공정에서 생산되는 제품의 불량 개수 를 관리할 때 사용 ( 부분군 크기가 일정할 때 사용 ) P 관리도의 중심선은 직선 , NP 관리도의 중심선은 부분군 크기의 변동에 따라 달라짐 (P 관리도의 Y 축은 불량 단위의 비율 , NP 관리도의 Y 축은 불량 단위의 전체 수 ) Control Chart 의 종류초 , 중 , 말 3 시점에서 Sampling 한 데이터들에 대한 X bar 관리도  관리도를 통해 모든 값이 기준 내에 잘 분포되어 있다 Distribution 을 통해 데이터가 정규분포를 따르지 않음을 확인할 수 있다 04 JMP 예시Graph builder 를 통해 확인한 결과 , 초 , 중 , 말 시점 별로 결과값의 분포 평균이 다름을 확인함 통계적으로 다른 분포를 가지므로 초 , 중 , 말 시점 별 평균을 없앨 수 있는 원인 파악 시점 별로 따로 관리도 작성하여 관리 필요 04 JMP 예시{nameOfApplication=Show}

경영/경제| 2022.01.21| 12페이지| 2,000원| 조회(449)

통계, spc, 공정관리

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