인간 만성 골수성 백혈병 세포에서 DNA methyltransferase 억제제인 decitabine에 의한 세포주기 정지 및 세포 사멸 유도와 telomerase 활성 억제와의 연관성 (Induction of Cell Cycle Arrest and Apoptosis by Decitabine is Associated with Inactivation of Telomerase in Human Chronic Myeloid Leukemia Cells)

서지정보

· 발행기관 : 한국생명과학회
· 수록지 정보 : 생명과학회지 / 35권 / 4호 / 334 ~ 345페이지
· 저자명 : 김성옥, 최영현

초록

DNMT에 의한 DNA 메틸화는 정상적인 세포 기능 유지에 중요한 역할을 하지만, 대부분의 종양 세포에서는 DNMT의 활성 증가로 인하여 종양 억제 유전자들 promoter 부위의 과도한 메틸화로 인해 그들이 정상적으로 발현될 수 없기 때문에 종양이 발생에 핵심적인 역할을 한다. 따라서 DNMT를 표적으로 하는 억제제(DNMTi)의 발굴은 암 치료를 위한 새로운 전략이 될 수 있다. 본 연구에서는 pyrimidine nucleoside 유사체의 일종으로 DNMTi인 decitabine이 CML K562 세포에서의 항암 활성에 telomere의 신장에 핵심적인 역할을 하는 telomerase 활성 저하와 연관성이 있는지를 조사하였다. 본 연구의 결과에 의하면 K562 세포에서 decitabine에 의한 세포독성 유발은 G2/M기에서의 세포주기 정지 및 세포 사멸의 유도와 연관성이 있었다. Decitabine 처리에 따른 세포주기의 정지에는 G2/M기로의 전이에 중요한 cyclin의 발현 억제와 과 p53 비의존적인 p21의 발현 증가가 관여하였다. 그리고 decitabine에 의한 세포 사멸 유도에는 caspase cascade 매개 세포 사멸 외인성 및 내인성 경로 모두의 활성에 의한 것이었다. 나아가 decitabine 처리는 c-Myc과 Sp1의 발현을 감소시켜 hTERT의 활성을 저하시켰으며, 이는 궁극적으로 telomerase의 활성 감소에 기여하였다. 아울러 decitabine에 의한 세포주기 정지, 세포 사멸 유도 및 telomerase 활성 억제에는 PI3K/Akt 및 STAT 신호계의 비활성화가 동반되었다.

영어초록

DNA methylation by DNA methyltransferases (DNMTs) plays an important role in maintaining cellular functions for various gene expressions. However, in most tumor cells, the increased activity of DNMTs causes hypermethylation of the promoter region of tumor suppressor genes, thereby interfering with their expression and playing a key role in tumor development. Decitabine, a pyrimidine nucleoside analogue and known DNMT inhibitor, is a chemotherapeutic drug that reduces the growth of cancer cells, but its telomere regulation mechanism is not well known. In this study, we investigated whether the anticancer activity of decitabine in chronic myelogenous leukemia K562 cells is associated with decreased telomerase activity, which plays a key role in telomere elongation. Our results showed that decitabine-induced cytotoxicity in K562 cells was associated with cell cycle arrest at the G2/M phase and induction of apoptosis. The cell cycle arrest involved suppression of cyclin expression, which is important for transition to the G2/M phase, and increased expression of p21 (WAF1), a cyclin-dependent kinase inhibitor. Apoptosis stemmeded from activation of both the extrinsic and intrinsic apoptotic pathways mediated by the resulting caspase cascade. Additionally, decitabine suppressed the expression of c-Myc and Sp1, thereby reducing the expression of human telomerase reverse transcriptase, which ultimately contributed to the decrease in telomerase activity. Furthermore, this decitabine-induced antitumor activity was linked to inactivation of phosphoinositide 3-kinase/Akt and signal transducer and activator of transcription signaling pathways.

참고자료

· 없음