조합형 반응표면법을 이용한 라푸티딘 함유 즉시 방출성 정제의 개발 (Development and Optimization of an Immediate-Release Lafutidine Tablet Formulation using Combinatorial Response Surface Methodology)

서지정보

· 발행기관 : 한국산학기술학회
· 수록지 정보 : 한국산학기술학회논문지 / 23권 / 1호 / 660 ~ 669페이지
· 저자명 : 김혜인, 송세현

초록

본 연구의 목적은 반응표면법을 이용하여 라푸티딘을 함유하는 즉시 방출성 정제를 개발하는 것이다. 설계기반품질고도화(QbD)에 근거하여 습식 과립공정으로 제조된 과립물의 유동성, 정제의 압축공정에서의 타정성, 제조된 정제의 약물방출을 중요품질특성으로 선정하였다. 정제의 첨가제 사용량과 제조공정변수가 중요품질특성에 미치는 영향을 반응표면법을 이용하여 확인한 후 첨가제의 사용량과 제조공정변수를 최적화하였다. 결합제로 hydroxylpropyl cellulose(HPC), 붕해제로 croscarmellose sodium(CCS), 용매로 물을 사용하여 과립물의 흐름성과 약물방출에 미치는 영향을 Box-Behnken design(BBD)으로 평가한 후 사용량을 최적화하였다. 타정을 위한 활택제 사용량과 활택제의 혼합시간이 정제의 tensile fracture stress와 ejection stress에 미치는 영향을 central composite design(CCD)를 이용하여 평가한 후 최적화하였다. 중요품질특성인 유동성이 좋으며 약물의 즉시 방출을 나타내는 정제의 조성으로 HPC 9.79 mg, CCS 6.03 mg, water 90.0 mg가 제안되었으며, 정제의 압축공정에서 우수한 타정성을 나타내는 활택제 사용량과 활택제 혼합시간은 각각 1.21 mg, 1 분이었다. Dynamic powder compaction analyzer로 최적화된 정제를 평가하였을 때, tensile fracture stress는 3.37 MPa, ejection stress는 0.68 MPa로 생산 완건성이 확인되었다. 본 연구에서는 반응표면법인 BBD와 CCD를 조합하여 중요품질특성에 주요한 영향을 나타내는 핵심물질특성과 핵심공정변수를 최적화하였다. 조합형 반응표면법을 이용한 연구방법은 QbD에 기반한 최적화된 의약품 처방을 도출하는데 효과적이었으며, dynamic powder compaction analyzer를 활용한 타정성 평가법은 정제의 스케일업 연구에 유용하게 사용될 수 있다.

영어초록

A formulation study using response surface methodology (RSM) was conducted to develop an immediate-release tablet containing Lafutidine. Based on the QbD (Quality-based Design), the flowability of granules manufactured using a wet-granulation process, tabletability in a tablet compression process and drug release of manufactured tablets were selected as Critical Quality Attributes. After confirming the effect of the number of pharmaceutical excipients used in tablets and parameters of the manufacturing process, the number of pharmaceutical excipients and parameters of the manufacturing process was optimized. The effects of binder, disintegrant and solvent on the flowability and drug release were evaluated using Box-Behnken design (BBD), followed by determination of the number. The effects of lubricant and lubricant mixing time on tensile fracture stress and ejection stress of tablets were evaluated using the Central Composite Design (CCD). Optimized tablets designed using RSM showed immediate drug release (dissolution rate at 15 min, 90.6 %), high tensile fracture stress (3.37 MPa) and low ejection stress (0.68 MPa). The combinatorial RSM combining BBD and CCD to optimize the attributes of critical material and parameters of critical process can be used for tablet formulation studies.

참고자료

· 없음