폐암 세포 사멸을 위한 프로테아좀 억제제와 트레일 단백질의 혼용 효과 연구 (Proteasome Inhibitors Sensitize Lung Cancer Cells to TRAIL-induced Apoptosis)

서지정보

· 발행기관 : 한국생명과학회
· 수록지 정보 : 생명과학회지 / 35권 / 2호 / 155 ~ 164페이지
· 저자명 : 이유진

초록

폐암은 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나로, 세포 사멸 저항이 치료 실패에 기여한다. 프로테아좀 억제제는 tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)을 포함한 다양한 치료 방법에 대해 암세포를 민감하게 만드는 데 유망성을 보였다. 그러나 이러한 민감화의 기전은 완전히 이해되지 않았다. 본 연구에서는 TRAIL 저항성 A549 폐암 세포에서 TRAIL 유도 세포 사멸을 증가시키는 데 있어 프로테아좀 억제 및 자가포식 조절의 역할을 조사하였다. MG132 및 ALLN과 같은 프로테아좀 억제제가 A549 세포에서 TRAIL의 세포 독성을 유의미하게 증가시켰으며, 이는 세포 사멸, LDH 방출 증가, 그리고 세포 사멸 마커인 카스파아제-8 및 카스파아제-3의 절단 증가로 입증되었다. 추가 분석에서 프로테아좀 억제가 자가포식 흐름을 차단함을 밝혔으며, 이는 LC3-II의 증가와 p62 수준의 감소로 나타났고, 이로 인해 세포는 TRAIL에 민감해졌다. chloroquine을 사용한 자가포식 억제는 TRAIL 유도 세포 사멸을 증대시키고, 세포 사멸 수용체 DR5의 발현을 증가시켰다. DR5 발현을 억제하면 자가포식 억제로 유도된 증가된 세포 사멸이 완화되었으며, 이는 이 과정에서 DR5의 중심 역할을 확인시켰다. 이러한 발견은 자가포식 억제가 프로테아좀 억제제와 결합하여 TRAIL 저항성 폐암 세포를 세포 사멸로 민감화하고, DR5 매개 세포 사멸 수용체 경로를 활성화함을 시사하며, 폐암 치료에서 저항을 극복하기 위한 잠재적인 치료 전략을 제시한다.

영어초록

Lung cancer continues to be one of the leading causes of cancer-related mortality, with resistance to apoptosis playing a significant role in treatment failure. Proteasome inhibitors have shown potential in sensitizing cancer cells to various therapeutic approaches, including tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). However, the mechanisms underlying this sensitization remain inadequately understood. In this study, we explored the effects of proteasome inhibition and autophagy modulation on TRAIL-induced cell death in TRAIL-resistant A549 lung cancer cells. Our results indicate that proteasome inhibitors, such as MG132 and ALLN, significantly enhance TRAIL cytotoxicity in A549 cells, as demonstrated by increased cell death, elevated lactate dehydrogenase release, and the cleavage of apoptotic markers caspase-8 and caspase-3. Further analysis revealed that proteasome inhibition disrupts autophagic flux, evidenced by increased levels of LC3-II and decreased p62 levels, which sensitizes the cells to TRAIL. Additionally, autophagy inhibition using chloroquine further amplified TRAIL-induced cell death and led to the upregulation of death receptor 5 (DR5). Silencing of DR5 expression diminished the enhanced cell death resulting from autophagy inhibition, underscoring the critical role of DR5 in this process. These findings suggest that the combination of autophagy inhibition and proteasome inhibitors sensitizes TRAIL-resistant lung cancer cells to apoptosis through the activation of the DR5-mediated death receptor pathway, presenting a potential therapeutic strategy for overcoming resistance in lung cancer treatment.

참고자료

· 없음