만성 B형간염 환자에서 엔테카비어 투여 후 발생한 유전자형 내성 (Genotypic resistance to entecavir in chronic hepatitis B patients)

서지정보

· 발행기관 : 대한간학회
· 수록지 정보 : Clinical and Molecular Hepatology / 16권 / 2호 / 147 ~ 157페이지
· 저자명 : 김병욱, 구자충, 박병출, 김수옥, 홍선표, 정지인, 채희복, 박선미, 윤세진

초록

목적: 엔테카비어는 만성 B형간염 치료제로서 강력한 항바이러스 효과와 적은 내성 발생률이 보고되고 있다. 국내에서 발표된 엔테카비어의 치료 효과에 대한 몇몇의 임상연구가 있으나 엔테카비어 내성 발생에 대한 임상연구는 아직까지 드물다. 본 연구에서는 엔테카비어로 치료받은 환자로서 경구용 항바이러스제 치료경험이 없거나 혹은 라미부딘 약제 내성 환자에서 엔테카비어 유전자형 내성 발생에 관하여 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 2006년 10월부터 2008년 10월까지 충북대병원을 내원하여 엔테카비어를 최소 6개월 이상 투여받은 만성 B형간염 환자 76명을 후향적으로 조사하였다. 환자군은 항바이러스치료를 받은 적이 없는 초치료군(n=38)과 이전 라미부딘 치료를 받았던 라미부딘 치료경험군(n=38)으로 분류하였으며, 라미부딘 치료경험군에는 라미부딘-아데포비어의 순차적 치료에도 불응하여 엔테카비어로 전환한 환자 15명이 포함되었다. 초치료군에서는 엔테카비어 0.5 mg/일로 투여하였고 라미부딘 치료경험군에서는 엔테카비어 1.0 mg/일로 투여하였다. HBV DNA 추적 검사 결과를 토대로 바이러스 돌파현상이 관찰된 경우와 치료실패의 경우를 선별하여 유전자형 내성 발생 여부를(rtI169, rtT184, rtS202, rtM204, rtM250) 알아보기 위해 RFMP 분석을 시행하였다. 결과: 두 군 간의 치료 전 연령, 성별, 혈청 ALT와 HBV DNA의 차이는 없었으나 HBeAg 양성 환자는 라미부딘 치료경험군에서 통계적으로 유의하게 많았다(P=0.004). 평균 투여 기간은 초치료군 15개월(범위, 6～28개월), 라미부딘 치료경험군 13개월(6～24개월)이었다. 바이러스 돌파현상과 치료실패는 초치료군에서는 한 예도 관찰되지 않았으나, 라미부딘 치료경험군에서는 3명(7.9%)이 관찰되었다. 바이러스 돌파현상이 발생한 3명에서는 공통적으로 rtM204V의 변이가 있었고, 한 명에서는 rtT184L, 한 명에서는 rtS202G 변이, 다른 한 명에서는 rtT184L, rtS202G의 이중 변이가 검출되어 모두 엔테카비어에 대한 유전자형 내성이 확인되었다. 이들 3명의 환자에서 엔테카비어 유전자형 내성이 발견된 시기는 엔테카비어 투여 후 두 명이 18개월, 한 명이 21개월째였다. 치료실패자에서는 rtM204V의 변이만이 관찰되었고 엔테카비어에 대한 유전자형 내성은 검출되지 않았다. 결론: 라미부딘 내성을 경험한 환자에게 엔테카비어 사용 도중 발생하는 바이러스 돌파현상은 대부분 엔테카비어 유전자형 내성 발생과 연관되지만, 치료실패의 경우는 엔테카비어 유전자형 내성 이외의 원인에 의하여 혈중에 라미부딘 내성 바이러스가 계속 유지되거나 재선택되는 것과 관련이 있을 것으로 추정된다

영어초록

Background/Aims: The prevalence and clinical characteristics of entecavir (ETV) resistance is not well known. The aim of this study was to determine the frequency of genotypic resistance in nonresponders and virologic breakthrough (VBT) patients. Methods: The medical records of 76 chronic hepatitis B patients treated for a least 6 months from October 2006 to October 2008 were reviewed retrospectively. We divided patients into two groups: nucleoside analogue (NA)-naïve patients (n=38) and LAM experienced patients (n=38). NA-naïve and LAM experienced patients received ETV at 0.5 and 1.0 mg/day, respectively. The virologic response and VBT were investigated in both groups. We used the multiplex restriction fragment mass polymorphism (RFMP) method to test genotypic resistance at the rtI169, rtT184, rtS202, rtM204, and rtM250 sites. Results: Age, gender, serum ALT, and HBV DNA level before treatment did not differ between the groups. Neither VBT nor nonresponse was observed in the NA-naïve group, whereas VBT and nonresponse were observed in three patients each in the lamivudine (LAM)-experienced group; all six patients had YMDD mutation at study enrollment, all three patients with VBT had genotypic resistance to ETV, but the three nonresponse patients did not have genotypic resistance to ETV. Conclusions: We suspect that VBT is mostly associated with genotypic resistance to ETV. However, nonresponse might be associated with the continuance or reselection of the YMDD mutant in LAM-experienced patients.

참고자료

· 없음