자연발증 고혈압 쥐에서 초래된 고혈압 및 신장내 세포자멸사에 대한 안지오텐신 전환효소 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 차단제의 병용 치료효과에 관한 연구 (The Effect of Combination Treatment with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor & Angiotensin II Receptor Blocker on the Apoptosis in the Kidney and on the MAP of Spontaneously Hypertensive Rats)

서지정보

· 발행기관 : 대한신장학회
· 수록지 정보 : Kidney Research and Clinical Practice / 23권 / 1호 / 22 ~ 35페이지
· 저자명 : 탁우택, 김용진, 윤성철

초록

목 적 : 안지오텐신 전환효소 억제제나 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제는 신질환의 진행을 억제 하는 효과가 있음은 잘 알려져 온 사실이다. 안지오텐신 전환효소 억제제는 혈중 순환 레닌의 활성도는 증가시키나 안지오텐신 Ⅱ의 농도를 감소시키고 kinin의 활성도는 증가시킨다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제는 레닌 및 안지오텐신 Ⅱ의 혈중 농도를 증가시킨다. 그리고 세포 증식에 관여하는 AT-1 수용체의 작용을 차단함으로써 AT-2 수용체의 작용이 더 크게 자극되게 하는 데 이것은 항증식 작용을 증가 시키는 것이 아닌가하고 알려져 있다. 그래서 레닌-안지오텐신축에 작용부위가 다른 두 약제를 동시에 투여하는 병용요법을 하면 안지오텐신 Ⅱ의 증가를 억제하고 AT-1 수용체의 작용을 차단하여 AT-2 수용체의 작용을 증가시킴으로써 각각의 약제를 투여하는 경우보다 신 질환 진행억제 및 고혈압 조절에 더 큰 효과가 관찰되겠는가함을 알아보고자 하였다. 방 법 : 본 연구는 실험쥐 총 32마리 (대조동물 Wistar Kyoto Rat, WKR, 6마리와 자연발증 고혈압쥐, Spontaeneously Hypertensive Rat, SHR 26마리)를 대상으로 하여 아포프토시스 및 병리학적 검색을 통하여 두 약제의 병용요법이 더 효과적인가를 관찰하고자 하였다. 약물투여는 SHR을 대상으로 하였고 SHR 대조동물은 5마리로 정하고 나머지는 안지오텐신 전환효소 억제제 투여군 (SHR 7마리, fosinopril 10 ㎎/㎏/day)과 안지오텐신Ⅱ수용체 차단제 투여군 (SHR 7마리, irbesartan 125 ㎎/㎏/day) 및 두 약제 병용투여군 (SHR 7마리, fosinopril 5 ㎎/㎏/day+irbesartan 62.5 ㎎/㎏/day)으로 구분하여 실험에 임하였다. 이 약물 투여군은 약물투여 전 L-NAME를 3주간 식음하게 함으로써 안지오텐신 Ⅱ의 분비 및 혈압이 증가되도록 자극하였다. 결 과 : 태생 5달째 SHR 혈압은 평균 153.2±18.0으로 대조군쥐인 WKR 혈압 121.1±3.4보다 유의성 있게 (p<0.01) 증가하였고 L-NAME를 처치한 실험쥐 (SHR)군에서도 평균 혈압 169.9±25.6으로 처치하지 않은 군의 평균 혈압 153.2±18.0에 비해 혈압이 유의하게 (P<0.01) 더 증가하였다. 안지오텐신 전환효소 억제제나 안지오텐신Ⅱ수용체 차단제 즉, 약제 투약 실험 쥐의 경우는 평균 혈압 125.1±24.6으로 약물 투여하지 않은 실험쥐 군의 평균 혈압 167.3±14.1에 비해 유의성 있게 혈압이 감소 (p<0.01)하였으며 특히, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제와 안지오텐신 전환효소 억제제를 병용요법을 한 경우 대조동물에 비해 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제나 안지오텐신 전환효소 억제제만을 단독 투약한 경우에 비해 혈압이 유의성 있게 (p<0.05) 감소되어 관찰되었다. 조직병리학적 검색에서 약물투여군은 SHR 대조군에 비해 간질성 섬유증이 증가되어 관찰되었고 특히 안지오텐신 전환효소 억제제 투여군에서 그 증가 소견이 더 심하게 관찰되었다. WKR보다 SHR 대조군의 근위세뇨관 상피세포자멸사의 소견은 유의성 있게 증가되어 있었고 SHR 약물 치료군에서는 유의성은 없었으나 감소되어 관찰되었다. PCNA는 세포자멸사의 정도에 비례하여 증가하였다. 약물을 투여한 세군 간(間)에 세포사멸사 소견에 있어 유의성 있는 차이를 관찰할 수 없었으나 안지오텐신 전환효소 억제제 투약군은 예외이나 다른 투약군에서는 아포포트시스가 다소 감소되어 관찰되었다. AT-1 수용체의 표현은 사구체 내피세포나 세뇨관 상피세포에서 공히 관찰되었고 약제 투약군에서 대조군에 비해 그 정도가 감소되어 관찰되었으나, AT-2 수용체의 표현은 주로 사구체 내피세포에서 관찰되고 약제 투약군에서 대조군과 차이를 관찰할 수 없었다. 결 론 : 본 연구를 통해 안지오텐신 Ⅱ 차단제나 안지오텐신 전환효소 억제제를 병용투여에 따른 유의성 있는 감압효과는 관찰하였으나 신 질환진행을 억제시키는 유의성 있는 부가적 시너지효과는 관찰할 수 없었다.

영어초록

Background : Either of the angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin Ⅱ receptor blocker (ARB) has been known to be effective on the inhibition of progressive renal disease. The ACEI can cause angiotensin-Ⅱ to be decreased, but make an plasma activity of renin and kinin to be increased. The ARB increase both activities of renin and angiotensin-Ⅱ, while it block the function of angiotensin-Ⅱ, on the AT-1 receptor. This kind of process might influence on the activation of AT-2 receptor and lead to the activated state of antiproliferative change. Therefore, if the ARB and ACEI are treated at same time, that is, on the condition that angiotensin-Ⅱ is somewhat suppressed and AT-1 receptor is blocked, this is strongly assumed to make the more positive effect on the inhibition of renal progression and hypertension control. Methods : Experimental animals were chosen as a Spontaneously Hypertensive Rat (SHR) and a Wistar Kyoto Rat (WKR). Used total number were 32, including 11 (SHR 5, WKR 6) as a control. The other 21 SHR were allocated to pharmacy treated 3 groups (7 in each group as an ACEI treat, ARB treat, ACEI and ARB combination treat). The study on these animals was built by an observation on the BP, histopathologic change, the apoptosis & PCNA, the expression of AT-1 and AT-2 receptor. Results : The mean arterial blood pressure (MAP) of SHR of a 5-month age was 153.2±3.4 mmHg, which was significantly high as compared to the control, 121.1±18.0 mmHg (p＜0.01). The average of MAP in treated groups, 125.1±24.6 mmHg, was significantly decreased, as compared to untreated animals, 167.3±14.1 mmHg (p＜0.01). The MAP in combination treatment animals is significantly lower than either of treatment group (p＜0.05). The apoptotic process at the proximal tubule was observed less in case of treated animals, but the difference among treated 3 roups was not confirmed. Conclusion : The MAP decreasing effect by the combination treatment with ACEI and ARB was significant, however, the additive effect by this treatment on the inhibition of renal damage progression was not observed. (Korean J Nephrol 2004;23(1):22-35)

참고자료

· 없음