한국인에서 조현병과 Cannabinoid Receptor 1 유전자의 삼핵산 반복서열의 연합에 대한 연구 (Association Analysis between (AAT)n Repeats in the Cannabinoid Receptor 1 Gene and Schizophrenia in a Korean Population)

서지정보

· 발행기관 : 대한생물정신의학회
· 수록지 정보 : 생물정신의학 / 21권 / 3호 / 99 ~ 106페이지
· 저자명 : 김지원, 노양호, 김민재, 김채리, 박병래, 배준설, 신형두, 최인근, 한상우, 황재욱, 우성일

초록

조현병은 대개 늦은 청소년기 혹은 초기 성인기에 발병하며망상이나 환각, 연상의 이완, 부적절하거나 둔마된 정동, 그리고 지각의 왜곡과 같은 정신병적 증상을 나타낸다. 이 질병은만성적이고 심각한 정신질환이며 평생 유병률은 전 세계적으로 1%이다. 조현병 환자의 행동은 심각하게 손상되며, 사회적으로 부정적인 결과를 낳는다.1)지금까지, 조현병의 원인에 대해 고전적인 도파민 가설,N-Methyl-D-aspartic acid 수용체 가설, 그리고 최근의 신경발달학 가설 등 여러 가지 가설들이 제안되었다. 그 중에서 ‘카나비노이드(cannabinoid) 가설’은 대마초 사용자들의 임상적인 증상들로부터 추론되었고, 조현병의 약물학적 원인들 중의 하나로 발전되어 왔다.2)대마초는 활성구성물인 delta-9-tetrahydrocannabinol(이하 Δ-9-THC)을 포함하여 약 70개의 카나비노이드를 함유하고 있고, 대마초에 포함된 Δ-9-THC의 함량에 따라 다양한 정신과적인 효과를 보인다. 대마초에 함유되어 있는 다른구성물인 cannabidiol은 항불안 효과와 항정신병적인 효과를 보여 Δ-9-THC의 부작용을 상쇄시킨다고 알려져 있다. 대마초에서 Δ-9-THC의 포함된 양이 다양한 것처럼, cannabidiol이포함된 양도 다양하다. 그러므로 대마초 사용의 효과가 Δ-9-THC와 상관이 있고 cannabidiol이 Δ-9-THC의 부작용을 상쇄시키는 역할을 한다면, Δ-9-THC와 cannabidiol이 포함된 양의 비율이 대마초 사용 효과에 중요한 영향을 줄것으로 예측할 수 있으며, 이는 실험적으로 증명되었다.3)Δ-9-THC는 γ-aminobutyric acid(이하 GABA) 신경전달계를 억제하고, 도파민 신경전달계를 증가시켜 조현병의 신경생물학과 관련된 중변연계(mesolimbic system)와 흑질-선조계(nigrostriatal systems)를 활성화함이 밝혀졌고, 이러한 경로로 대마초 사용이 조현병을 유발하는 데 직접적인 영향을 끼친다고 해석할 수 있다.4)건강한 실험군을 대상으로 투여된 Δ-9-THC는 의심증, 피해 및 과대 사고, 개념적 혼동, 분열적 사고, 감각지각의 변화를 포함한 조현병의 양성 증상을 유발한다. 또한 Δ-9-THC는감정둔마, 대인 관계와 자발성의 감소, 정신운동성 지체, 감정적 위축을 포함한 조현병의 음성 증상과 비슷한 효과를 유발한다. 무동기 증후군(amotivation syndrome)은 조현병의 음성증상과 비슷한데 만성 대마초 중독자에서 무관심, 무동기, 사회적 위축, 흥미의 감소, 무기력, 기억력, 집중력, 판단장애, 직업적 어려움이 나타나는 것이다.5)이러한 조현병의 양성 증상과 음성 증상 외에도, 건강한 실험 군에 Δ-9-THC를 투여한 후 단어 목록의 즉시 회상과 지연 회상(30분)을 실시한 결과 용량 의존적인 기능 저하가 나타났고 언어적 회상에서 오류의 수가 증가하는 인지적 결핍이 관찰되었다.3)최근에 Henquet 등6)은 건강한 실험군, 조현병 환자, 조현병 환자의 일차 친족에서 Δ-9-THC 흡입이 언어적 학습과 회상, 집중력의 지속, 선택적 집중, 정신운동성 속도를 손상시킨다고 발표하였다. Henquet 등7)과 Ranganathan과 D’Souza8)의 보고에 따르면, 인간에서 대마초 사용은 학습, 단기 기억,작업 기억, 실행 기능, 추상 능력, 판단, 집중력과 관련하여 용량에 관계 있는 급성 효과를 보였는데 이는 다른 연구들과도일관된 결과이다. Δ-9-THC에 의한 가장 큰 인지적 결핍은 언어적 기억으로, 조현병 환자에서도 가장 큰 인지적 결핍을 보이는 부분이다.3)이와 같이 건강한 실험군에서 나타난 결과뿐 아니라, 조현병 환자를 대상으로 이중 맹검, 무작위 배정 방식으로 시행된약리학적 연구에서 나타난 Δ-9-THC의 효과는 다음과 같다.
안정적인 용량의 항정신병 약물을 복용하여 임상적으로 안정된 상태의 환자에게 투여한 결과, Δ-9-THC는 일시적으로 양성 및 음성 증상, 감각 지각적 변화, 인지적 결핍, 약물 부작용을 악화시켰다. 조현병 환자는 Δ-9-THC의 효과에 더욱 민감하여 환자의 전형적인 증상과 비슷하게 명백히 양성 증상을 증가시킨다.
대조군과 비교하여 조현병 환자는 Δ-9-THC와 관계된 학습 장애에 더욱 취약하여, Δ-9-THC 5 mg을 투여 받은 조현병 환자는 단어의 즉시 회상을 전혀 하지 못하였다. 이러한Δ-9-THC의 효과는 항정신병약물을 복용하지 않는 경우의조현병 환자에서 더욱 클 것으로 예측된다.3)이렇게 외인성 대마초(예를 들어, 마리화나)의 과도한 사용혹은 내인성 카나비노이드인 anandamide의 증가로 인한 카나비노이드 시스템의 신호 강화는 조현병을 촉발하는 뇌의 카나비노이드 수용체에 의해 매개된다.2) 1988년, 뇌에 카나비노이드의 특정한 결합부위가 있다는 것이 밝혀졌고, 이는 G protein과결합하는 중추 카나비노이드 수용체 혹은 cannabinoid1 receptor(이하 CB1 수용체)라고 명명되었다.2) CB1 수용체는 주로 전두엽, 해마, 기저핵, 전측 대상회(anterior cingulate),소뇌 등에 분포하는데 이는 조현병의 추정 신경회로를 증폭하는 뇌 영역이며 Δ-9-THC는 CB1 수용체의 효능제로 작용한다.1) 472개의 아미노산과 7개의 소수성 막관통(transmembrane)영역으로 구성된 CB1 단백질은 풍부한 Gi/Go-연관 수용체(Gi/Go-coupled receptor)로 해마, 선조체, 대뇌피질과 같은 뇌의 특정 영역에 존재한다. 이러한 영역은 조현병과 연관되어 있고, 물질사용장애와 관련된 보상과 기억 처리에도 중요하다.9)10) 선조체의 CB1 수용체가 Gi-연관 D2 수용체와 같은 뉴런으로 밝혀졌기 때문에, 향정신성 약물의 보상 효과에 중요한 뇌 회로에서 도파민의 조절이 연관되어 있을 가능성이 있다.4)카나비노이드의 주된 효과는 CB1 전 시냅스 활성화를 통하여 도파민, GABA, 글루타메이트와 같은 신경전달물질 방출을 조절하는 것이다. 카나비노이드는 중변연계(mesolimbicsystem)의 도파민 뉴런의 활성을 유발하고,11) 선조체(striatum)에서 도파민 방출을 유발한다.12) 또한 해마와 신피질(neocortex)의 CB1 수용체를 활성화시켜 추상세포(pyramidal cell)의 활성을 탈억제(disinhibition)하며 GABA 방출을 감소시키고,13) 여러 뇌 영역의 시냅스에서 글루타메이트 방출을 감소시킴으로써 조현병 환자의 양성, 음성, 인지적 증상을 유발한다.14)Cannabinoid receptor 1(이하 CNR1) 유전자는 6q14~q15에 위치해 있으며 1992년 Matsuda 등15)에 의해 구조가 밝혀졌다. 6q14~q15 부위는 Cao 등16)이 2개의 독립적인 가계도를이용하여 밝혀내어 조현병 유전자좌(locus) 5(SCZ5, OMIM603175)로 명명한 조현병 감수성 유전자좌인 6q13~q26에 포함된다.2) CNR1 유전자좌에는 많은 단염기 다형성(single nucleotidepolymorphysms)들과 3 prime-untranslated region(이하 3’-UTR)에 위치한 (AAT)n 삼핵산 반복(trinucleotiderepeats, 이하 TNR), 미소부소체(microsatellite) 등 유전자적변이가 존재한다.17)18)그 중에서 (AAT)n 미소부소체는 알코올 중독 부모에서 소아기 attention-deficit hyperactivity disorder의 발생과도 연관성이 있다는 보고가 있으며,19) 다양한 약물의 사용과 연관되어 있음이 약물 남용과 CNR1 유전자 다형성과의 연관성에대해 미국인을 대상으로 한 Comings 등20)의 연구에서 밝혀졌다. 또한 헤로인 남용과 CNR1 유전자 다형성과의 연관성을알아보기 위해 중국인을 대상으로 한 Li 등21)의 연구가 있다.
더불어 조현병과 (AAT)n 미소부소체 다형성과의 연관성에대해 스페인 백인을 대상으로 한 Martínez-Gras 등4)의 연구,일본인을 대상으로 한 Ujike 등22)의 연구, 중국인을 대상으로한 Tsai 등23)의 연구, 코스타리카의 Chavarría-Siles 등24)의 연구들이 지속되어 왔다.
이러한 선행연구들에 따라 CNR1 유전자의 다형성과 조현병 감수성의 관련성을 검증할 필요성이 대두되고 있으나, 한국인을 대상으로 한 연구는 아직 없는 것으로 파악되었다. 이에 우리는 한국인 조현병 환자군과 대조군을 대상으로 하여두 군 사이에서 CNR1 유전자 다형성 중 하나인 (AAT)n 미소부소체의 분포 차이가 나타나는지 조사해 보았다.

영어초록

Objectives : Previous studies suggest that the cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene could be an important candidate gene for schizophrenia. According to linkage studies, this gene is located on chromosome 6q14-q15, which is known to harbor the schizophrenia susceptibility locus (locus 5, SCZ5, OMIM 803175). The pharmacological agent delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ-9-THC) seems to elicit the symptoms of schizophrenia. The association between CNR1 polymorphisms and schizophrenia is actively being investigated, and some studies have linked the AAT-trinucleotide repeats in CNR1 to the onset of schizophrenia. In this study, we have investigated the association between the AAT-trinucleotide repeats in CNR1 and schizophrenia by studying schizophrenia patients and healthy individuals from Korea.
Methods : DNA was extracted from the blood samples of 394 control subjects and 337 patients diagnosed with schizophrenia (as per the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition criteria). After polymerase chain reaction amplification, a logistic regression analysis, with age and gender as the covariates, was performed to study the variations in the AAT-repeat polymorphisms between the two groups.
Results : In total, 8 types of trinucleotide repeats were identified, each containing 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, and 15 repeats, respectively. (AAT)13 allele was most frequently observed, with a frequency of 33.6% and 31.6% in the patient and control groups, respectively. The frequency of the other repeat alleles in the patient group (in the decreasing order) was as follows : (AAT)13 33.6%, (AAT)14 21.6%, (AAT)12 18.5%, and (AAT)7 11.1%. The frequency of the repeat alleles in the control group (in the decreasing order) was as follows : (AAT)13 31.6%, (AAT)14 24.5%, (AAT)12 17.2%, and (AAT)7 11.6%. However, there were no significant differences in the AAT-repeat polymorphisms of the CNR1 gene between the patient group and the control group.
Conclusions : Although our study revealed no significant association of the AAT-repeat polymorphism of the CNR1 gene with schizophrenia, it will serve as a good reference for future studies designed to examine the cannabinoid hypothesis of schizophrenia.

참고자료

· 없음