베이지안 모델 기반 약물유사 화합물의 간 독성 예측 (Predicting Hepatotoxicity of Drug-like compounds based on Bayesian model)

서지정보

· 발행기관 : 한국산학기술학회
· 수록지 정보 : 한국산학기술학회논문지 / 25권 / 1호 / 626 ~ 645페이지
· 저자명 : 채한화, 박원철, 진영배, 임다정

초록

간 독성을 예측하는 것은 약물유사-화합물의 안전성 평가에 중요하다. 간 독성은 약물유사-화합물의 물리화학적 성질, 특히 구조적 특성과 관련이 있다. 이번 연구에서 정량적 구조-독성 상관관계(QSAR)로 498개 약물유사- 화합물의 간 독성을 예측하기 위하여 베이지안 모델을 개발했다. 베이지안 모델은 25개 구조 표현자(예. ECFP6 화학결합 지문)를 사용하여 498개 약물유사-화합물의 간 독성을 예측했으며, 그 결과 민감도, 특이도 및 정확도가 각각 97.2%, 86.9%, 90.6%였다. 이 베이지안 모델은 498개 약물유사-화합물의 구조로부터 간 독성/무독성 화합물분류를 결정하는 데 유용하였다. 베이지안 모델 기반으로 간 독성 예측 후, TOPKAT@ 독성모델을 사용하여 독성학적 종말점(예. LD50, LOAEL) 및 Ames 변이원성, 수컷과 암컷 마우스 대상 발암성, 발생 독성 가능성과 연관된 간독성 영향을 예측했다. 약물 관련 부작용을 최소화하기 위해서, 베이지안 모델 기반 간 독성 예측과 TOPKAT@ 독성모델로부터 간 독성의 영향을 예측하는 것은 약물유사-화합물의 안전성 평가를 수행하는 데에 실험적 접근법을대체할 수 있다. 결과적으로, 우리의 독성모델은 동물실험모델 기반의 독성 연구에서 소요 되는 시간과 비용을 줄이고 안전성과 유효성을 고려하여 선도화합물을 최적화하는 데 활용될 것이다.

영어초록

Predicting hepatotoxicity is an important component of safety-related evaluations of drug-like compounds. Hepatotoxicity is related to the physicochemical properties of drug-like compounds, especially their structural alerts. In this study, we developed a Bayesian model to predict the hepatotoxicities of 498 drug-like compounds based on their quantitative structure-toxicity relationships (QSAR). The devised model predicted the hepatotoxicity of these compounds using 25 structural descriptors (such as the ECFP6 fingerprint) and provided a sensitivity, specificity, and concordance of 97.2%, 86.9%, and 90.6%, respectively. The model also successfully classified the 498 drug-like compounds by hepatotoxicity. In addition, TOPKAT@ toxicity models were used to predict hepatotoxic effects related to toxicological endpoints (i.e., LD50, LOAEL) and liver injury-related potentials, such as Ames mutagenicity, carcinogenicity in male and female mice, and developmental toxicity potentials. Our results indicate that combined use of the devised Bayesian hepatotoxicity prediction model and the TOPKAT@ hepatotoxicity model could replace experimental safety assessments of drug-like compounds.
Accordingly, adopting the devised Bayesian toxicity model would reduce the time and cost of animal-based toxicity research by considering the safety and effectiveness of candidate compounds.

참고자료

· 없음